Tamoxifeno frente a los inhibidores de la aromatasa

Aunque el tamoxifeno sigue siendo ampliamente considerado como el tratamiento endocrino adyuvante estándar para las mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama localizado, siempre que sea de receptores hormonales positivos, existen problemas de recurrencia y efectos adversos. Recientemente se han expresado reservas sobre el futuro lugar del tamoxifeno, y se ha argumentado que es el momento de pasar del tamoxifeno a los inhibidores orales de la aromatasa.

Se ha informado brevemente de algunos de los resultados del ensayo ATAC (parte del estudio CORE) en 9366 mujeres, que se diseñó para que continuara durante 5 años, parte del cual implicaba comparar directamente el tamoxifeno con el inhibidor de la aromatasa anastrozol . La conclusión fue que el anastrozol debería ser el tratamiento preferido en estos casos. Tras una mediana de seguimiento de 68 meses, el anastrozol prolongó significativamente la supervivencia libre de enfermedad (575 eventos con anastrozol frente a 651 con tamoxifeno; cociente de riesgos = 0,87; IC 95% = 0,78, 0,97), prolongó el tiempo hasta la recidiva y redujo significativamente las metástasis a distancia (324 frente a 375) y los cánceres de mama contralaterales. Hubo menos abandonos con anastrozol que con tamoxifeno, aparentemente reflejando el hecho de que anastrozol también se asoció con menos efectos adversos (especialmente problemas ginecológicos y eventos vasculares), aunque aumentaron las artralgias y las fracturas.

Se han revisado las funciones del tamoxifeno y de los inhibidores de la aromatasa como terapia adyuvante para el cáncer de mama precoz en mujeres posmenopáusicas, distinguiendo tres enfoques: sustitución del tamoxifeno como terapia adyuvante durante 5 años (terapia adyuvante precoz); secuenciación del tamoxifeno antes o después de un inhibidor de la aromatasa durante los primeros 5 años (terapia adyuvante secuencial precoz); o el uso de un inhibidor de la aromatasa después de 5 años de tamoxifeno (terapia adyuvante ampliada) . En resumen, las conclusiones fueron que en el momento de la encuesta había poco que elegir entre los tres métodos en cuanto al balance de beneficios y daños. Sin embargo, al igual que otros, los autores subrayaron que los agentes de este tipo están demostrando ser superiores al tamoxifeno en la prevención de la recurrencia de la enfermedad.

Puede que haya un papel para la terapia combinada tanto con tamoxifeno como con un inhibidor de la aromatasa si se quiere conseguir un equilibrio óptimo entre beneficio y daño, como sugiere un estudio de una combinación de tamoxifeno y exemestano durante 8 semanas en 33 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama . Hubo una sorprendente ausencia de efectos adversos endocrinos.

Otros han sugerido que las pacientes sean tratadas durante un periodo con tamoxifeno y que luego se cambie a anastrozol para el seguimiento. Un informe sobre el ensayo ABCSG 8 y el ensayo ARNO 95 (ambos estudios prospectivos abiertos) ha proporcionado información sobre este enfoque . Las mujeres con cáncer de mama precoz hormonosensible que habían tomado tamoxifeno oral adyuvante 20 ó 30 mg/día durante 2 años fueron aleatorizadas a anastrozol oral 1 mg/día (n = 1.618) o tamoxifeno 20 ó 30 mg/día (n = 1.606) para el resto de su tratamiento adyuvante. En una mediana de seguimiento de 28 meses, hubo una reducción altamente significativa del 40% en el riesgo de un evento con anastrozol en comparación con el tamoxifeno (67 frente a 110 eventos; cociente de riesgos = 0,60; IC del 95% = 0,44, 0,81). Hubo un número significativamente mayor de fracturas pero un número significativamente menor de casos de trombosis en las que tomaron anastrozol que en las que tomaron tamoxifeno. Estos datos apoyan el cambio de tamoxifeno a anastrozol en pacientes que han tomado tamoxifeno adyuvante durante 2 años.

Aunque el tamoxifeno aumentó la densidad mineral ósea en los ensayos clínicos, está menos claro si esto afecta significativamente a las tasas de fractura en la práctica ordinaria. En un estudio de casos y controles basado en la población en mujeres de 50 años o más en una provincia canadiense, se compararon 11 096 mujeres con fracturas osteoporóticas (que afectaban a las vértebras, la muñeca o la cadera) con 33 209 mujeres que no habían tenido fracturas . Hubo menos fracturas osteoporóticas en las que tomaban tamoxifeno actualmente (OR univariante = 0,68; IC 95% = 0,55, 0,84). Tras controlar los diagnósticos demográficos y médicos que se sabe que afectan al riesgo de fracturas, el uso actual del fármaco se asoció a un riesgo global significativamente menor de fracturas osteoporóticas (OR ajustada = 0,68). Sin embargo, ni el uso reciente ni el pasado remoto de tamoxifeno se asoció con una reducción del riesgo.

Los efectos no deseados del tamoxifeno en el endometrio (incluida la inducción de fibromas, pólipos y cáncer de endometrio) han sido motivo de preocupación durante mucho tiempo, y ahora se está intentando encontrar formas de prevenir o revertir estas complicaciones, o encontrar un tratamiento alternativo que no implique estos riesgos. Una vez más, la prometedora experiencia con los inhibidores de la aromatasa ocupa un lugar destacado en las recomendaciones actuales.

En un estudio prospectivo realizado en 77 mujeres consecutivas con cáncer de mama posmenopáusico programadas para iniciar un tratamiento endocrino para el cáncer de mama, el uso de tamoxifeno o de un inhibidor de la aromatasa, el tratamiento con tamoxifeno aumentó significativamente el grosor del endometrio y el volumen uterino después de 3 meses . Además, el tamoxifeno indujo quistes y pólipos endometriales y aumentó el tamaño de los fibromas preexistentes. Por el contrario, los inhibidores de la aromatasa no estimularon el crecimiento endometrial y no se asociaron a patología endometrial. Además, redujeron el grosor del endometrio y el volumen uterino en las pacientes que habían tomado previamente tamoxifeno.

Este estudio ha confirmado de nuevo que el tamoxifeno puede inducir problemas endometriales al principio del tratamiento; y que estos problemas no surgen con los inhibidores de la aromatasa, que en realidad pueden reducir los cambios endometriales inducidos por el tamoxifeno. La idea de que los nuevos inhibidores orales de la aromatasa podrían sustituir al tamoxifeno en el cáncer de mama se adelantó tímidamente en y ahora ha sido respaldada por algunos de los materiales citados anteriormente, así como por el consenso de un panel. Citando los datos de eficacia y seguridad de anastrozol, exemestano y letrozol, los autores concluyeron que los inhibidores de la aromatasa de tercera generación pueden considerarse un tratamiento de primera línea para el cáncer de mama avanzado con receptores hormonales positivos en mujeres posmenopáusicas y también pueden utilizarse para el tratamiento preoperatorio del cáncer de mama.