Por Jasmine Nee y Martin Fried, MD

Revisión por pares

Objetivos de aprendizaje

1. ¿Qué es la acidosis láctica asociada a la metformina?
2. ¿Cómo conduce la acidemia grave a la lesión renal aguda?
3. ¿Cómo se trata la acidosis láctica asociada a la metformina?

RESUMEN DEL CASO

El paciente es un hombre de 40 años con dependencia del alcohol y diabetes tipo II que acudió al servicio de urgencias por intoxicación etílica. Tras llegar hemodinámicamente estable y con analíticas tranquilizadoras, unas horas después se encuentra taquipneico, confuso y aletargado. En ese momento, admitió que había tomado «unas cuantas» pastillas de metformina en un intento de suicidio. La gasometría arterial fue significativa para un pH < 6,8 y un lactato > 22 mg/dL. Debido a esta descompensación, se le intubó, se le ingresó en la UCI médica y se le empezó a realizar hemodiálisis a través de un catéter de hemodiálisis recién colocado. Más tarde se le pasó a hemofiltración veno-venosa continua, tras lo cual se resolvió su acidosis láctica. Sin embargo, al suspender la hemodiálisis, la creatinina del paciente siguió aumentando de forma constante, por lo que fue trasladado a medicina general para su tratamiento.

Al llegar a medicina general, un análisis de orina inicial mostró hematuria con glóbulos rojos y cilindros granulares, pero sin cilindros de glóbulos rojos. Dado que el diagnóstico no estaba claro, se realizó una biopsia renal que demostró una necrosis tubular aguda sobre el depósito mesangial de IgA, consistente con una lesión renal aguda en el contexto de una nefropatía por IgA recién diagnosticada. Se pensó que la necrosis tubular aguda era el resultado de la hipotensión inducida por la acidemia. Los niveles de creatinina del paciente continuaron descendiendo de forma constante y fue dado de alta a su casa con planes de seguimiento renal y psiquiátrico.

DISCUSIÓN

1. ¿Qué es la acidosis láctica asociada a la metformina?

La metformina, una biguanida antihiperglucémica, es un medicamento para diabéticos de uso común que aumenta la utilización de la glucosa al promover la unión de la insulina a los receptores de insulina en el hígado. Normalmente, la metformina se filtra en el glomérulo y se excreta en la orina en su forma no metabolizada.1 A la dosis correcta, la metformina no altera significativamente las concentraciones de insulina y rara vez produce hipoglucemia. Sin embargo, en un subgrupo de pacientes, la metformina puede acumularse hasta niveles peligrosos y provocar una acidosis láctica asociada a la metformina (ALM). Los pacientes con mayor riesgo de padecer ALAM son los que están deshidratados debido a los vómitos o a la escasa ingesta oral y los que padecen insuficiencia cardíaca, insuficiencia respiratoria, abuso de alcohol, insuficiencia hepática o antecedentes de enfermedad renal crónica (ERC). Los pacientes también pueden presentar MALA tras una sobredosis intencionada de metformina en un intento de suicidio.

En general, la acidosis láctica puede clasificarse en dos categorías en función de la etiología. La acidosis láctica de tipo A es el resultado de una mala perfusión tisular secundaria a un shock, mientras que la acidosis láctica de tipo B es el resultado de la acumulación de ácido láctico secundaria a medicamentos específicos (p. ej., biguanidas, salicilatos, isoniazida, albuterol) o cánceres (p. ej., linfoma, leucemia). Una advertencia importante es el shock séptico, una de las causas más comunes de shock, que a menudo comienza como una acidosis láctica de tipo A debido a la hipoperfusión, pero puede persistir como un proceso de tipo B debido a la alteración de la fosforilación oxidativa. En concentraciones excesivas, la metformina provoca una acidosis láctica de tipo B a través de dos mecanismos. En primer lugar, la metformina inhibe el complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial, limitando la respiración oxidativa y la actividad del ciclo del ácido cítrico. En consecuencia, bloquea la gluconeogénesis hepática, impulsa un cambio del metabolismo aeróbico al anaeróbico y promueve la acumulación de ácido láctico y sus sustratos. La acidosis láctica, en este caso, debe considerarse como una respuesta a niveles muy bajos de generación de energía. En segundo lugar, la metformina promueve la conversión de glucosa en lactato en el lecho esplácnico del intestino delgado.

En términos de valores de laboratorio notables, una gasometría arterial inicial en pacientes con MALA mostrará a menudo un pH profundamente bajo (es decir, < 7,0), un nivel de bicarbonato bajo (es decir, < 10 mEq/L) y un nivel de lactato elevado (es decir, > 20 mg/dL). El exceso de lactato, especialmente en presencia de ERC, puede producir una brecha aniónica inusualmente alta. Los pacientes también pueden presentar una marcada leucocitosis con bandemia.

2. ¿Cómo conduce la acidemia grave a la lesión renal aguda?

Tradicionalmente, se piensa que la acidosis metabólica es una consecuencia de la insuficiencia renal. Sin embargo, en situaciones como la MALA, la propia acidemia puede ser la culpable de la lesión renal aguda. En términos generales, la acidemia grave daña múltiples sistemas orgánicos con manifestaciones neurológicas, cutáneas, cardíacas, renales, gastrointestinales y hematológicas. Entre ellas, la lesión renal aguda es el resultado de dos procesos principales (1) hipoperfusión renal y (2) una reducción directa del FGe que es independiente de la perfusión renal.

El primer proceso se deriva de los efectos cardíacos de la acidemia grave. Los pacientes con MALA pueden entrar en un estado de shock, desarrollando hipotermia e hipotensión, en las 3 horas siguientes a su presentación. Clínicamente, los pacientes mostrarán signos de dificultad respiratoria, como hiperventilación con respiración de Kussmaul, un mecanismo de compensación respiratoria para la acidosis metabólica grave. La hipotensión es consecuencia de la vasodilatación, la escasa contractilidad cardíaca y un aumento de las catecolaminas que provoca arritmias y una reducción del gasto cardíaco. El estado de shock reduce la perfusión de los riñones y conduce a una lesión renal aguda prerrenal.

El segundo proceso se basa en la idea de que la presencia de una acidosis no renal, como la acidosis láctica o la acidosis respiratoria, puede agravar la retención de aniones orgánicos y suprimir la producción de bicarbonato en los túbulos renales. En casos de acidemia grave, los mecanismos reguladores renales dedicados a corregir el desequilibrio ácido-base pueden, irónicamente, intensificar la acidosis metabólica, promover la fibrosis intersticial y exacerbar la enfermedad renal crónica existente. Aunque los detalles de esta respuesta aún no están claros, las teorías propuestas incluyen la lesión túbulo-intersticial mediada por la endotelina y la activación persistente del sistema renina-angiotensina.

Los dos procesos mencionados anteriormente tienen fisiopatologías distintas, pero pueden considerarse componentes clave en un círculo vicioso de empeoramiento de la función renal y acidosis metabólica. La lesión renal aguda secundaria a la acidemia puede empeorar aún más la acidosis láctica, que a su vez contribuye a la lesión renal aguda prerrenal.

3. ¿Cómo se trata la acidosis láctica asociada a la metformina?

Actualmente, el tratamiento recomendado para la ALAM se limita a medidas de apoyo, como la administración de carbón activo tras una ingestión aguda de metformina y el aseguramiento de las vías respiratorias, la respiración y la circulación del paciente. Para la acidosis con un pH < 7,10, los pacientes pueden recibir una infusión de bicarbonato sódico, aunque esta práctica sigue siendo controvertida. Otras terapias de apoyo incluyen la administración de norepinefrina para la hipotensión y líquidos calientes y mantas para la hipotermia. Si se justifica un apoyo cardíaco adicional, los pacientes también pueden recibir vasopresina.

Más controvertido en el tratamiento de la MALA es el uso de la hemodiálisis, que se reserva en gran medida para los pacientes con acidosis profunda, enfermedad renal existente o una enfermedad crítica comórbida. Se ha demostrado que la hemodiálisis corrige eficazmente las alteraciones ácido-base asociadas a la metformina y elimina la metformina con mayor eficacia. Aproximadamente el 85% de los pacientes son capaces de volver a un nivel terapéutico normal de metformina con un total de 15 horas de hemodiálisis. Sin embargo, el tratamiento prolongado favorece la acumulación intracelular de metformina. Una vez finalizada la hemodiálisis, la redistribución puede dar lugar a un rebote no deseado de las concentraciones séricas de metformina. Dado este riesgo post-hemodiálisis, es importante considerar la transición de los pacientes que están hemodinámicamente estables a la terapia de reemplazo renal continua (CRRT) o a la hemodiálisis intermitente para un manejo protector, como se vio en nuestro paciente.

Resumen

La metformina es uno de los efectos secundarios más peligrosos de la metformina que puede conducir a una insuficiencia renal grave con una alarmante tasa de mortalidad estimada del 25-50%.1,13 En niveles terapéuticos normales, la metformina funciona para reducir la producción hepática de glucosa y aumentar la sensibilidad a la insulina. Sin embargo, en concentraciones excesivas, la metformina puede inducir una acidemia grave por acidosis láctica de tipo B. Por lo tanto, cualquier paciente con diabetes de tipo II en tratamiento con metformina que presente una brecha aniónica metabólica marcadamente elevada y un nivel de lactato alto debe ser fuertemente considerado para MALA. Independientemente de la etiología de la acidosis, la acidemia grave afecta negativamente a múltiples sistemas orgánicos y deteriora la respuesta a las catecolaminas nativas y exógenas, lo que debe tenerse en cuenta durante el tratamiento. El tratamiento actual de la ALM se centra en medidas de apoyo para los pacientes con dificultad respiratoria o shock y en terapias para reducir las concentraciones séricas de lactato y metformina, que pueden incluir hemodiálisis y CRRT. Teniendo todo esto en cuenta, debe considerarse cuidadosamente antes de prescribir o administrar metformina a pacientes que presenten factores de riesgo de padecer ALAM, sobre todo insuficiencia renal de moderada a grave, insuficiencia cardíaca o respiratoria, antecedentes de acidosis láctica, infección grave o mala perfusión tisular y función hepática anormal.

La Dra. Jasmine Nee, es una estudiante de medicina de tercer año en la Facultad de Medicina de la NYU

El Dr. Martin Fried es un médico residente jefe en la NYU Langone Health

Revisado por Kevin Felner, MD, Profesor Asociado, División de Cuidados Pulmonares/Críticos, Departamento de Medicina, NYU Langone Health

Imagen cortesía de Wikimedia Commos

1. DeFronzo R, Fleming GA, Chen K, Bicsak TA. Acidosis láctica asociada a la metformina: perspectivas actuales sobre las causas y el riesgo. Metabolism. 2016;65(2):20-29. doi:10.1016/j.metabol.2015.10.014 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26773926
2. Lalau J. Acidosis láctica inducida por metformina: incidencia, manejo y prevención. Drug Safety. 2010;33(9):727-740. doi:10.2165/11536790-000000000-00000
3. Mizock BA, Falk JL. Lactic acidosis in critical illness. Crit Care Med. 1992;20(1):80-93. doi:10.1097/00003246-199201000-00020 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1309494
4. Visconti L, Cernaro V, Ferrara D, et al. Acidosis láctica relacionada con la metformina: ¿es un mito o una realidad subestimada? Renal Failure. 2016;38(9):1560-1565. doi:10.1080/0886022x.2016.1216723
5. Bailey C, Wilcock C, Day C. Efecto de la metformina en el metabolismo de la glucosa en el lecho esplácnico. Brit J Pharmacol. 1992;105(4):1009-1013. doi:10.1111/j.1476-5381.1992.tb09093.x https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1908709/
6. Kimmoun A, Novy E, Auchet T, et al. Consecuencias hemodinámicas de la acidosis láctica grave en los estados de shock: del banco a la cabecera. Crit Care. 2015;19(1). doi:10.1186/s13054-015-0896-7 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4391479/
7. Kovesdy CP. Acidosis metabólica y enfermedad renal: ¿el tratamiento con bicarbonato frena la progresión de la ERC? Nephrol Dial Transpl. 2012;27(8):3056-3062. doi:10.1093/ndt/gfs291 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22851628
8. Finkle SN. Debe ofrecerse la diálisis en todos los casos de acidosis láctica asociada a la metformina? Crit Care. 2009;13(1):110. doi:10.1186/cc7161
9. Lam N, Sekhon G, House AA. Acidosis láctica asociada a metformina tras sobredosis intencionada tratada con éxito con tris-hidroximetil aminometano y terapia de sustitución renal. Case Rep Nephrol. 2012;2012:1-5. doi:10.1155/2012/671595
10. Seidowsky A, Nseir S, Houdret N, Fourrier F. Acidosis láctica asociada a la metformina: un estudio pronóstico y terapéutico. Crit Care Med. 2009;37(7):2191-2196. doi:10.1097/ccm.0b013e3181a02490
11. Regolisti G, Antoniotti R, Fani F, et al. Treatment of metformin intoxication complicated by lactic acidosis and acute kidney injury: the role of prolonged intermittent hemodialysis. Am J Kidney Dis. 2017. doi:10.1053/j.ajkd.2016.12.010
12. Keller G, Cour M, Hernu R, et al. Manejo de la acidosis láctica asociada a la metformina mediante terapia de reemplazo renal continua. PLoS One. 2011;6(8):E23200. doi:10.1371/journal.pone.0023200
13. Kajbaf F, Lalau JD. Tasa de mortalidad en la llamada «acidosis láctica asociada a la metformina»: una revisión de los datos desde la década de 1960. Pharmacoepidem Dr S. 2014;23(11):1123-1127. doi:10.1002/pds.3689