INFORME DE CASO

Un hombre de 70 años con leucemia mieloide aguda refractaria fue hospitalizado para un ensayo de un agente quimioterapéutico en investigación, elacytarabine. Nueve días después de iniciar la terapia, desarrolló fiebre, dolor abdominal e hipotensión, en el marco de una neutropenia, que requirió el ingreso en la unidad de cuidados intensivos (UCI). La tomografía computarizada abdominal reveló hallazgos consistentes con tiflitis, y los cultivos de sangre cultivaron Enterobacter cloacae que era susceptible a todos los agentes probados, Staphylococcus aureus sensible a la meticilina, y Clostridium septicum. Se le trató con vancomicina intravenosa y piperacilina-tazobactam y mostró una mejoría clínica y la desaparición de la bacteriemia.

Diez días después de la bacteriemia inicial, desarrolló un segundo episodio de fiebre y dolor abdominal en el contexto de una neutropenia continuada y se encontró una obstrucción parcial del intestino delgado. Recibió 3 días de meropenem empírico, pero se cambió a trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX) después de que en los cultivos de sangre apareciera Stenotrophomonas maltophilia. La fiebre y la bacteriemia se resolvieron, pero una biopsia de médula ósea reveló una leucemia refractaria. Se reinició el meropenem 1 semana después debido a la nueva fiebre, pero los cultivos de ese día fueron negativos.

El día 30 de hospital, 2 días después de reiniciar el meropenem, desarrolló disnea aguda y dolor abdominal sin fiebre. En la exploración, presentaba dificultad respiratoria y estaba aletargado, taquicárdico, hipotenso e hipóxico. Los sonidos respiratorios estaban disminuidos en el campo pulmonar inferior derecho, y su abdomen estaba distendido y sensible. Las pruebas de laboratorio revelaron un recuento de glóbulos blancos de 100 células/μl, un recuento de plaquetas de 8.000 células/μl y una bilirrubina total de 4,4 mg/dl. Las radiografías de tórax y abdomen demostraron un derrame pleural del lado derecho y una escasez de gas intestinal.

Desarrolló rápidamente una insuficiencia respiratoria y requirió intubación endotraqueal y ventilación mecánica. Se iniciaron vasopresores por hipotensión persistente a pesar de la reanimación con líquidos. Se le retiró el catéter venoso central (CVC) y se le insertó un nuevo CVC. Se obtuvieron tres conjuntos de hemocultivos y se añadieron empíricamente linezolid, amikacina y micafungina a meropenem y TMP-SMX. Los tres conjuntos de hemocultivos dieron positivo en 16 horas para bacilos Gram-negativos. Continuó con meropenem, amikacina y TMP-SMX, pero desarrolló una insuficiencia renal aguda y un empeoramiento de la lesión hepática, y siguió siendo dependiente del respirador. Dado su mal pronóstico por la leucemia refractaria y el fallo multiorgánico, se retiraron las medidas de soporte. Murió 4 días después de su descompensación aguda, en el día 34 de hospitalización.

Los bacilos gramnegativos se identificaron como Enterobacter gergoviae resistente a meropenem. El aislado era un fermentador de lactosa mucoide que era oxidasa e indol negativo. Enterobacter gergoviae se identificó mediante una tarjeta Vitek2 GN (producto nº 21341; bioMérieux, Durham, NC) con una coincidencia del 100% y mediante API-20E (bioMérieux) con una coincidencia del 99,9%. La identidad del aislado se confirmó por duplicado mediante espectrometría de masas de desorción láser asistida por matriz (MALDI-TOF MS) (Bruker Biotyper; Bruker Daltonics Inc, Billerica, MA) con una puntuación logarítmica alta de 2,315 en el frotis directo y mediante la secuenciación del ADN ribosómico 16S de longitud completa (1).

Además de ser resistente a meropenem, el aislado de E. gergoviae del torrente sanguíneo también era resistente a piperacilina-tazobactam, aztreonam, cefepime y trimetoprim-sulfametoxazol. Era sensible a la levofloxacina, la gentamicina, la amikacina y la tigeciclina. Aunque no existen puntos de corte del Instituto de Normas Clínicas y de Laboratorio para la polimixina B y las Enterobacteriaceae, se aplicó el punto de corte de susceptibilidad de <2 μg/ml que está aprobado para Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter spp. y se informó de que el aislado era susceptible a la polimixina B. Los resultados completos de las pruebas de susceptibilidad antimicrobiana se muestran en la Tabla 1. El ensayo inicial NucliSENS EasyQ Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC) de amplificación en tiempo real basada en la secuencia de ácidos nucleicos (NASBA) indicó que esta cepa era positiva para el gen KPC (NucliSENS EasyQ; bioMérieux). La PCR y la secuenciación posteriores revelaron que el aislado albergaba genes que codificaban KPC-3 y TEM-1, pero era negativo para los genes que codifican otras β-lactamasas, incluyendo NDM, VIM, IMP, OXA-48, CTX-M, SHV y AmpCs (2-4).

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Tabla 1

Resultados de las pruebas de susceptibilidad antimicrobiana para Enterobacter gergovia productora de KPC-Enterobacter gergoviae

La KPC es una carbapenemasa de clase A mediada por plásmido que hidroliza los carbapenems y todos los demás agentes antimicrobianos β-lactámicos. Las enterobacterias productoras de KPC (KPC-E) también suelen poseer genes que confieren resistencia a otras clases de antimicrobianos utilizados para las infecciones por gramnegativos. Así, muchos aislados de KPC-E sólo son sensibles a la polimixina y la tigeciclina (5). La KPC se notificó por primera vez en 2001 a partir de un aislado de Carolina del Norte (6). En la última década, los productores de KPC se han extendido por todo Estados Unidos y por todo el mundo y se han convertido en el mecanismo dominante de resistencia a los carbapenemes entre las Enterobacteriaceae (7). Aunque las KPC se han identificado sobre todo en cepas de K. pneumoniae, también se han notificado en otras enterobacterias, como Escherichia coli (8), Klebsiella oxytoca (9), Serratia marcescens (10), Proteus mirabilis (11), Citrobacter freundii (10) y Salmonella enterica subsp. enterica serovar Cubana (12). Las KPC también se han vuelto cada vez más comunes entre los aislados de Enterobacter cloacae y Enterobacter aerogenes (13). Sin embargo, los informes de KPC en otras especies de Enterobacter son escasos.

Aunque las especies de Enterobacter se encuentran entre las causas más comunes de infecciones asociadas a la atención sanitaria por gramnegativos (14), E. gergoviae es un patógeno humano poco común. E. gergoviae se describió por primera vez en 1976 y se encuentra en varios lugares del medio ambiente, como las aguas residuales, el suelo y los alimentos (15). También se ha identificado en productos cosméticos en mal estado (16). En un estudio de 399 aislamientos de Enterobacter causantes de bacteriemia en 48 centros médicos de Estados Unidos, Canadá y América Latina, sólo 2 (0,5%) eran E. gergoviae (17). Los informes publicados sobre infecciones causadas por E. gergoviae incluyen bacteriemias en neonatos y en un usuario de drogas intravenosas infectado por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (18, 19), infecciones del tracto respiratorio inferior en un lactante y en un paciente con cáncer de pulmón metastásico (20, 21), infecciones nosocomiales del tracto urinario (15), osteomielitis (22) y endoftalmitis traumática (23). La mayoría de los pacientes infectados en estos informes tenían el sistema inmunitario comprometido debido a una edad extrema, a la infección por el VIH o a una enfermedad maligna.

Los aislados de Enterobacter gergoviae suelen ser resistentes a la penicilina y a la oxacilina y a menudo son resistentes a la cefoxitina. Sin embargo, producen niveles más bajos de β-lactamasas que muchas otras especies de Enterobacter y frecuentemente son susceptibles a la ampicilina y a las cefalosporinas de primera generación (24, 25). Este informe es el primero que describe una infección clínicamente significativa causada por E. gergoviae productora de KPC. Hasta donde sabemos, sólo se ha notificado un aislado de E. gergoviae productor de KPC, y éste formaba parte de un programa de vigilancia que no incluía ninguna información clínica (10). La transferencia continua de blaKPC entre géneros y especies bacterianas representa un serio desafío para los médicos y el personal de prevención de infecciones.

El paciente de este informe tenía múltiples factores que se asocian con un mayor riesgo de infección con un organismo productor de KPC, incluyendo una estancia reciente en la UCI, el uso reciente de carbapenem y una hospitalización prolongada (26, 27). Los organismos productores de KPC son endémicos en los hospitales de la ciudad de Nueva York (28) y son particularmente comunes en las UCI de nuestro hospital, donde el 18% de los aislados de K. pneumoniae y el 16% de Enterobacter cloacae son resistentes a meropenem. Por lo tanto, este paciente probablemente adquirió su infección por E. gergoviae productora de KPC durante su estancia en la UCI.

Los pacientes neutropénicos con neoplasias hematológicas están profundamente inmunocomprometidos y, por lo tanto, corren el riesgo de sufrir infecciones invasivas debido a patógenos poco comunes de virulencia limitada, como E. gergoviae. La aparición de KPC en estos patógenos oportunistas supone una amenaza adicional para estos huéspedes inmunocomprometidos. En ausencia de un tratamiento inmediato con actividad contra el aislado infectante, los pacientes neutropénicos con bacteriemia por gramnegativos presentan altas tasas de mortalidad (29). Los β-lactámicos de amplio espectro, agentes que son inactivados por el KPC, se recomiendan para el tratamiento empírico de la fiebre en pacientes neutropénicos (30). Por lo tanto, los pacientes neutropénicos con bacteriemia debida a organismos productores de KPC suelen tener largas demoras hasta la recepción del tratamiento activo y una tasa de mortalidad de casi el 70% (31). El paciente de este informe recibió amikacina empírica, que tenía actividad in vitro contra su aislado infeccioso. Sin embargo, murió de shock séptico a los 4 días de la aparición de la bacteriemia. Los aminoglucósidos demuestran una escasa eficacia como monoterapia en pacientes neutropénicos con bacteriemia por gramnegativos y no son sistemáticamente activos contra el KPC-E (5, 32).

Se necesitan nuevas estrategias para combatir la amenaza emergente que supone el KPC-E para los pacientes neutropénicos. Una estrategia a tener en cuenta en las instituciones en las que los KPC-E son endémicos es identificar a los pacientes neutropénicos con alto riesgo de infección por KPC-E, como el paciente de este informe, y añadir una polimixina a su régimen antimicrobiano empírico mientras se esperan los resultados de los hemocultivos cuando se presentan con sepsis. Sin embargo, se necesitan más datos sobre los factores de riesgo de infección por KPC-E en esta población antes de que esta estrategia pueda aplicarse con éxito. La aparición de KPC-E en pacientes neutropénicos también pone de manifiesto la necesidad de mejorar el diagnóstico molecular, para identificar rápidamente estos y otros patógenos multirresistentes, y de nuevos agentes antimicrobianos con actividad contra KPC-E.