SEROQUEL XR – Farmacología fumarato de quetiapina

Ensayos a corto plazo – Adultos

La eficacia de SEROQUEL XR en el tratamiento de la esquizofrenia se demostró en 1 ensayo a corto plazo, de 6 semanas, de dosis fija, controlado con placebo en pacientes internos y externos con esquizofrenia (n=573) que cumplían los criterios del DSM-IV para la esquizofrenia. SEROQUEL XR (una vez al día) se administró en forma de 300 mg el día 1, y la dosis se aumentó a 400 mg o 600 mg el día 2, o a 800 mg el día 3. El criterio de valoración principal fue el cambio de la puntuación total de la Escala de Síndrome Positivo y Negativo (PANSS) con respecto al valor inicial al final del tratamiento (día 42). Las dosis de SEROQUEL XR de 400 mg, 600 mg y 800 mg una vez al día fueron superiores al placebo en la puntuación total de la PANSS en el Día 42 (estudio 1 en la Tabla 26).

Ensayos a corto plazo -Adolescentes (de 13 a 17 años)

La eficacia de SEROQUEL XR en el tratamiento de la esquizofrenia en adolescentes (de 13 a 17 años de edad) fue respaldada por un ensayo doble ciego controlado con placebo de 6 semanas de duración. Los pacientes que cumplían los criterios diagnósticos del DSM-IV para la esquizofrenia fueron asignados aleatoriamente a uno de los tres grupos de tratamiento: SEROQUEL 400 mg/día (n=73), SEROQUEL 800 mg/día (n=74) o placebo (n=75). La medicación del estudio se inició con 50 mg/día y el día 2 se aumentó a 100 mg/día (divididos y administrados dos o tres veces al día). Posteriormente, la dosis se tituló hasta la dosis objetivo de 400 mg/día u 800 mg/día utilizando incrementos de 100 mg/día, divididos y administrados dos o tres veces al día. La variable de eficacia primaria fue el cambio medio desde el inicio en la Escala de Síndrome Positivo y Negativo (PANSS) total. SEROQUEL a 400 mg/día y 800 mg/día fue superior al placebo en la reducción de la puntuación total de la PANSS (estudio 2 en la Tabla 26).

Ensayos de mantenimiento

En un ensayo a más largo plazo (estudio 3), pacientes ambulatorios adultos clínicamente estables (n=171) que cumplían los criterios del DSM-IV para la esquizofrenia y que permanecían estables tras 16 semanas de tratamiento abierto con dosis flexibles de SEROQUEL XR (400 mg/día-800 mg/día) fueron aleatorizados a placebo o a continuar con su SEROQUEL XR actual (400 mg/día-800 mg/día) para la observación de posibles recaídas durante la fase de continuación (mantenimiento) a doble ciego. La estabilización durante la fase abierta se definió como el hecho de recibir una dosis estable de SEROQUEL XR y tener una CGI-S≤4 y una puntuación de PANSS ≤60 desde el principio hasta el final de esta fase abierta (sin un aumento de ≥10 puntos en la puntuación total de PANSS). La recaída durante la fase de doble ciego se definió en términos de un aumento de ≥30% en la puntuación total de la PANSS, o la puntuación de la CGI-Mejora de ≥6, o la hospitalización debido al empeoramiento de la esquizofrenia, o la necesidad de cualquier otro medicamento antipsicótico. Los pacientes que recibieron SEROQUEL XR experimentaron un tiempo más largo hasta la recaída estadísticamente significativo que los pacientes que recibieron placebo (Figura 1).

Figura 1: Curvas de Kaplan-Meier del tiempo hasta la recaída esquizofrénica (estudio 3)

PLA Placebo. QTP Quetiapina. XR Liberación prolongada.

Nota: los resultados son del análisis intermedio.

Trastorno bipolar I, episodios maníacos o mixtos

Adultos

La eficacia de SEROQUEL XR en el tratamiento agudo de los episodios maníacos se estableció en un ensayo de 3 semanas, controlado con placebo (Estudio 1 en la Tabla 27) en pacientes que cumplían los criterios del DSM-IV para el trastorno bipolar I con episodios maníacos o mixtos con o sin rasgos psicóticos (N=316). Los pacientes fueron hospitalizados durante un mínimo de 4 días en el momento de la aleatorización. Los pacientes asignados al azar a SEROQUEL XR recibieron 300 mg el día 1 y 600 mg el día 2. Posteriormente, la dosis podía ajustarse entre 400 mg y 800 mg al día.

El instrumento de calificación principal utilizado para evaluar los síntomas maníacos en estos ensayos fue la Escala de Calificación de la Manía de Young (YMRS), una escala de 11 ítems calificada por el médico que se utiliza tradicionalmente para evaluar el grado de los síntomas maníacos en un rango de 0 (sin características maníacas) a 60 (puntuación máxima). SEROQUEL XR fue superior al placebo en la reducción de la puntuación total de la YMRS en la semana 3.

La eficacia de SEROQUEL en el tratamiento de los episodios maníacos agudos también se estableció en 3 ensayos controlados con placebo en pacientes que cumplían los criterios del DSM-IV para el trastorno bipolar I con episodios maníacos. Estos ensayos incluyeron pacientes con o sin rasgos psicóticos y excluyeron a los pacientes con ciclos rápidos y episodios mixtos. De estos ensayos, 2 fueron de monoterapia (12 semanas) y 1 de terapia adjunta (3 semanas) al litio o al divalproex. Los resultados clave en estos ensayos fueron el cambio desde el inicio en la puntuación de la YMRS a las 3 y 12 semanas para la monoterapia y a las 3 semanas para el tratamiento complementario. La terapia adjunta se define como el inicio simultáneo o la administración posterior de SEROQUEL con litio o divalproex.

Los resultados de los ensayos son los siguientes:

Monoterapia

En dos ensayos de 12 semanas (n=300, n=299) que compararon SEROQUEL con placebo, SEROQUEL fue superior al placebo en la reducción de la puntuación total de la YMRS en las semanas 3 y 12. La mayoría de los pacientes de estos ensayos que tomaron SEROQUEL fueron dosificados en un rango entre 400 mg/día y 800 mg/día (Estudios 2 y 3 de la Tabla 27).

Terapia adjunta

En un ensayo controlado con placebo de 3 semanas de duración, 170 pacientes con manía bipolar (YMRS ≥20) fueron aleatorizados para recibir SEROQUEL o placebo como tratamiento adjunto al litio o al divalproex. Los pacientes podían haber recibido o no un curso de tratamiento adecuado de litio o divalproex antes de la aleatorización. SEROQUEL fue superior al placebo cuando se añadió al litio o al divalproex solos en la reducción de la puntuación total del YMRS. La mayoría de los pacientes de este ensayo que tomaron SEROQUEL fueron dosificados en un rango entre 400 mg/día y 800 mg/día (estudio 4 en la Tabla 27).

Niños y adolescentes (de 10 a 17 años)

La eficacia de SEROQUEL XR en el tratamiento agudo de los episodios maníacos asociados al trastorno bipolar I en niños y adolescentes (de 10 a 17 años) se extrapoló de un ensayo multicéntrico de 3 semanas, doble ciego y controlado con placebo. Los pacientes que cumplían los criterios diagnósticos del DSM-IV para un episodio maníaco fueron asignados aleatoriamente a uno de los tres grupos de tratamiento: SEROQUEL 400 mg/día (n=95), SEROQUEL 600 mg/día (n=98) o placebo (n=91). La medicación del estudio se inició con 50 mg/día y el día 2 se aumentó a 100 mg/día (dosis divididas administradas dos o tres veces al día). Posteriormente, la dosis se tituló hasta una dosis objetivo de 400 mg/día o 600 mg/día utilizando incrementos de 100 mg/día, administrados en dosis divididas dos o tres veces al día. La variable principal de eficacia fue el cambio medio desde el inicio en la puntuación total de la YMRS. SEROQUEL 400 mg/día y 600 mg/día fueron superiores al placebo en la reducción de la puntuación total de la YMRS (estudio 5 de la Tabla 27).

Trastorno bipolar, episodios depresivos

Adultos

La eficacia de SEROQUEL XR para el tratamiento agudo de los episodios depresivos asociados al trastorno bipolar en pacientes que cumplían los criterios del DSM-IV para el trastorno bipolar se estableció en un estudio de 8 semanas, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (N=280 pacientes ambulatorios). Este estudio incluyó a pacientes con trastorno bipolar I y II, y a aquellos con y sin ciclo rápido. A los pacientes aleatorizados a SEROQUEL XR se les administró 50 mg el día 1, 100 mg el día 2, 200 mg el día 3 y 300 mg el día 4 y siguientes.

El instrumento de valoración principal utilizado para evaluar los síntomas depresivos fue la Escala de Valoración de la Depresión de Montgomery-Asberg (MADRS), una escala de 10 ítems valorada por el clínico con puntuaciones que van de 0 (sin rasgos depresivos) a 60 (puntuación máxima). El criterio de valoración principal fue el cambio en la puntuación de la MADRS con respecto al valor inicial en la semana 8. SEROQUEL XR fue superior a placebo en la reducción de la puntuación MADRS en la semana 8 (estudio 6 en la Tabla 28).

La eficacia de SEROQUEL para el tratamiento de los episodios depresivos asociados al trastorno bipolar se estableció en 2 estudios idénticos de 8 semanas, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo (N=1045). En estos estudios se incluyeron pacientes con trastorno bipolar I o II y con o sin ciclo rápido. A los pacientes asignados al azar a SEROQUEL se les administraron dosis fijas de 300 mg o 600 mg una vez al día.

El instrumento de calificación principal utilizado para evaluar los síntomas depresivos en estos estudios fue el MADRS. El criterio de valoración primario en ambos estudios fue el cambio desde el inicio en la puntuación MADRS en la semana 8. En ambos estudios, SEROQUEL fue superior al placebo en la reducción de la puntuación MADRS en la semana 8 (Estudios 7 y 8 de la Tabla 28). En estos estudios, no se observó ningún beneficio adicional con la dosis de 600 mg. Para el grupo de dosis de 300 mg, se observaron mejoras estadísticamente significativas con respecto al placebo en la calidad de vida global y en la satisfacción relacionada con diversas áreas de funcionamiento, medidas mediante el Q-LES-Q(SF).

Tratamiento de mantenimiento como complemento del litio o del divalproex

La eficacia de SEROQUEL en el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar I se estableció en 2 ensayos controlados con placebo en pacientes (n=1326) que cumplían los criterios del DSM-IV para el trastorno bipolar I (estudios 9 y 10). Los ensayos incluyeron a pacientes cuyo episodio más reciente era maníaco, depresivo o mixto, con o sin rasgos psicóticos. En la fase abierta, los pacientes debían estar estables con SEROQUEL más litio o divalproex durante al menos 12 semanas para poder ser aleatorizados. En promedio, los pacientes estuvieron estabilizados durante 15 semanas. En la fase de aleatorización, los pacientes continuaron el tratamiento con litio o divalproex y fueron aleatorizados para recibir SEROQUEL (administrado dos veces al día con un total de 400 mg/día a 800 mg/día) o placebo. Aproximadamente el 50% de los pacientes había abandonado el grupo de SEROQUEL en el día 280 y el 50% del grupo de placebo lo había hecho en el día 117 del tratamiento doble ciego. El criterio de valoración principal en estos estudios fue el tiempo hasta la reaparición de un episodio del estado de ánimo (episodio maníaco, mixto o depresivo). Un evento del estado de ánimo se definió como el inicio de la medicación o la hospitalización por un episodio del estado de ánimo; la puntuación YMRS ≥20 o la puntuación MADRS ≥20 en 2 evaluaciones consecutivas; o la interrupción del estudio debido a un evento del estado de ánimo.

En ambos estudios, SEROQUEL fue superior al placebo en el aumento del tiempo hasta la recurrencia de cualquier evento del estado de ánimo (Figura 2 y Figura 3). El efecto del tratamiento estuvo presente para aumentar el tiempo hasta la recurrencia de los episodios maníacos y depresivos. El efecto de SEROQUEL fue independiente de cualquier subgrupo específico (estabilizador del estado de ánimo asignado, sexo, edad, raza, episodio bipolar más reciente o curso de ciclo rápido).

Figura 2: Curvas de Kaplan-Meier del tiempo hasta la recurrencia de un episodio de humor (Estudio 9)

Figura 3: Curvas de Kaplan-Meier del tiempo hasta la recurrencia de un episodio de humor (Estudio 10)

La eficacia de SEROQUEL XR como tratamiento complementario de los antidepresivos en el tratamiento del trastorno depresivo mayor se demostró en dos ensayos de dosis fijas controlados con placebo de 6 semanas de duración (n=936). Se administró SEROQUEL XR 150 mg/día o 300 mg/día como tratamiento complementario del tratamiento antidepresivo existente en pacientes que habían mostrado previamente una respuesta inadecuada a al menos un antidepresivo. SEROQUEL XR se administró en 50 mg/día los días 1 y 2, y se aumentó a 150 mg/día el día 3 para ambos grupos de dosis. El día 5, la dosis se aumentó a 300 mg/día en el grupo de dosis fija de 300 mg/día. La respuesta inadecuada se definió como la continuación de los síntomas depresivos en el episodio actual a pesar de haber utilizado un antidepresivo durante 6 semanas a la dosis mínima efectiva indicada en la etiqueta o por encima de ella. La puntuación total media de la HAM-D en el momento del ingreso fue de 24, y el 17% de los pacientes obtuvo una puntuación de 28 o más. Los pacientes tomaban varios antidepresivos antes de entrar en el estudio, incluyendo ISRS (paroxetina, fluoxetina, sertralina, escitalopram o citalopram), IRSN (duloxetina y venlafaxina), ATC (amitriptilina) y otros (bupropión).

El criterio de valoración principal en estos ensayos fue el cambio desde el inicio hasta la semana 6 en la Escala de Calificación de la Depresión de Montgomery-Asberg (MADRS), SEROQUEL XR 300 mg una vez al día como tratamiento complementario a otro tratamiento antidepresivo fue superior al antidepresivo solo en la reducción de la puntuación total de la MADRS en ambos ensayos. SEROQUEL XR 150 mg una vez al día como tratamiento complementario fue superior al tratamiento antidepresivo solo en la reducción de la puntuación total de la MADRS en un ensayo (estudios 1 y 2 de la Tabla 29).