Discusión

Rimegepant 75 mg comprimido oral y erenumab 70 mg y 140 mg inyección subcutánea han demostrado su eficacia en ensayos clínicos controlados aleatorios separados para el tratamiento agudo y preventivo de la migraña, respectivamente.3,-,5 La respuesta a erenumab en estos pacientes parece típica. Sin embargo, con antecedentes de polifarmacia a largo plazo con medicamentos agudos, ambos pacientes estaban en riesgo de fracasar en el tratamiento preventivo. Mientras que el inicio de erenumab redujo los MMD, el comienzo del tratamiento con rimegepant permitió al primer paciente poner fin a 22 años de tratamiento agudo con un analgésico combinado que contenía cafeína. El segundo paciente eliminó el uso casi diario de 2 medicamentos inyectables: un antiinflamatorio no esteroideo IM y un antinausante IM. A largo plazo, es probable que la reducción de la frecuencia de los ataques y la eliminación del uso regular y frecuente de múltiples medicamentos agudos tengan una importancia clínica sustancial para estos pacientes.

El perfil de beneficio observado en los ensayos clínicos y las experiencias con rimegepant y erenumab tienden a ser similares a los descritos aquí y sugieren que ambos compuestos tendrán un papel significativo en el arsenal de la migraña. Los beneficios de su uso concomitante pueden implicar efectos aditivos y pueden ser generalizables a otras combinaciones de agentes anti-CGRP con objetivos moleculares distintos. Debido a que se trata de una pequeña serie de casos, este estudio proporciona evidencia de clase IV de que la combinación de rimegepant con erenumab puede proporcionar un tratamiento eficaz y seguro de los pacientes con antecedentes de migraña refractaria.

Debido a que ambos agentes antimigrañosos se dirigen al receptor CGRP, se desconoce qué mecanismo(s) subyace(n) a los beneficios del tratamiento agudo y preventivo observados durante el tratamiento concomitante. Es poco probable que las diferencias de afinidad sean un factor, ya que ambas moléculas presentan una afinidad elevada similar (20-30 pmol/L) por el receptor humano de CGRP.6,7 Por el contrario, dado el dispar tamaño físico de estos 2 agentes, es concebible que los beneficios terapéuticos de la coadministración puedan implicar el antagonismo funcional de un grupo de receptores de CGRP que están más fácilmente disponibles para el rimegepant 280× más pequeño (0,53 kDa) que para el antagonista biológico erenumab (≈150 kDa). Por ejemplo, se sabe que los receptores de CGRP unidos a la membrana se internalizan en endosomas tras la estimulación con agonistas de CGRP.8,9 Los estudios mecanísticos en ensayos celulares y de comportamiento animal han demostrado que estos receptores de CGRP internalizados pueden seguir impulsando activamente las señales de dolor mediadas por CGRP.10 Dado que el péptido truncado antagonista del CGRP (8-37), conjugado con el colesterol para su orientación específica al endosoma, puede suprimir la señalización endosomal mediada por el CGRP e inhibir tanto las señales celulares como las respuestas al dolor en los animales,10 es posible que un factor sea la capacidad diferencial de las moléculas pequeñas frente a los mAbs para entrar en las células y enganchar los receptores endosomales del CGRP. La lipofilia (logD 2,08) y la permeabilidad inherente de la membrana del rimegepant6 permitirían un acceso fácil a los receptores CGRP unidos al endosoma, independientemente de la presencia o ausencia del neuropéptido CGRP. Por el contrario, ni los mAbs de CGRP dirigidos al receptor ni los dirigidos al ligando se localizan con los receptores de CGRP internalizados en presencia de CGRP.9 Esto puede presentar una situación durante los ataques de migraña (cuando los niveles de CGRP son más elevados11) en la que los 2 agentes tienen un acceso diferencial a una vía de señalización del dolor mediada por CGRP unida al endosoma y rimegepant podría proporcionar beneficios adicionales a la terapia mAb en curso.

La evidencia adicional de la acción intracelular diferencial proviene de los estudios de antagonismo funcional de la señalización mediada por CGRP a través del monofosfato de adenosina cíclico (cAMP). A pesar de que su afinidad de unión al receptor humano del CGRP es comparable, erenumab es 16 veces menos potente que rimegepant en el antagonismo de la señalización del AMPc en ensayos con células completas.6,7 Por consiguiente, un beneficio aditivo de la terapia combinada puede derivar de la inhibición mejorada de las cascadas de señalización intracelular del AMPc mediadas por el CGRP.

Alternativamente, las acciones terapéuticas observadas pueden estar relacionadas con la cinética diferencial del receptor de las moléculas pequeñas del CGRP y de los mAbs del CGRP. Rimegepant ha demostrado la capacidad de mantener el antagonismo de los receptores de CGRP in vivo en primates, incluso cuando se les desafía repetidamente con la administración de bolos de CGRP por vía intravenosa,6 mientras que se desconoce la capacidad de los mAbs de CGRP para resistir el desplazamiento por oleadas repetidas de liberación de CGRP. También pueden estar implicadas las diferencias en el recambio del receptor CGRP o la internalización del receptor CGRP en presencia de la unión de moléculas pequeñas frente a la unión de anticuerpos grandes.8,9

Debido a que el rimegepant tiene una afinidad 65× mayor por el receptor CGRP humano frente al receptor de amilina-1 (CTR/RAMP1), la posible implicación del receptor de amilina-1 puede parecer menos probable, porque cualquier compromiso sería mucho menor que para la inhibición del receptor CGRP. No obstante, éste es un punto potencial de diferencia entre las dos moléculas; se ha informado de que erenumab no inhibe la amilina-1,7 aunque todavía no ha surgido una relación causal definitiva entre la inhibición del receptor de amilina-1 y la migraña.

Se necesitarán estudios adicionales para determinar si estas u otras diferencias son los principales impulsores de la eficacia del tratamiento combinado con rimegepant y erenumab.

Este es el primer informe clínico que describe el uso concomitante de terapias anti-CGRP para el tratamiento agudo y preventivo en pacientes con migraña. Aunque los anticuerpos antagonistas del CGRP han demostrado su eficacia en la reducción de la frecuencia de los ataques, la mayoría de los individuos que responden experimentan ataques intermitentes y siguen requiriendo un tratamiento agudo. Rimegepant 75 mg comprimido oral parece ofrecer utilidad como tratamiento agudo para los ataques de migraña que se producen durante el tratamiento preventivo con anticuerpos antagonistas del CGRP. Los mecanismos potenciales que subyacen a estos beneficios siguen siendo desconocidos. Esta cuestión y otras deben explorarse en futuras investigaciones.

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