La patología de la AR se caracteriza por la infiltración de varias células inflamatorias tanto en el pannus como en el líquido articular y por la posterior destrucción del tejido. Las quimiocinas, así como otros mediadores inflamatorios, desempeñan papeles clave en la patogénesis de la AR, y la producción coordinada de quimiocinas y citoquinas proinflamatorias es importante en la orquestación de las respuestas inflamatorias observadas en los pacientes con AR. El desequilibrio entre las actividades de las citocinas pro y antiinflamatorias favorece la inducción de la autoinmunidad, la inflamación crónica y, por tanto, el daño articular. Los monocitos que son atraídos a la articulación de la AR se diferencian en macrófagos y se activan. Estos macrófagos desempeñan un papel fundamental en la AR porque son numerosos en la membrana sinovial inflamada y en la unión cartílago-páncreas. Activan las moléculas del MHC Clase-II (Complejo Mayor de Histocompatibilidad Clase-II) y secretan citoquinas proinflamatorias o reguladoras y factores de crecimiento como IL-1, IL-2, IL-6, IL-10, IL-13, IL-15, IL-17, IL-18, TNF-Alfa (Factor de Necrosis Tumoral), GM-CSF (Factor Estimulante de Colonias de Granulocitos-Macrófagos), quimiocinas y quimioatrayentes (por ejemplo, IL-8, MIP1 y MCP1 ), metaloproteinasas y neopterina . El TNF regula la expresión de la IL-1Beta, que es importante para la inducción de la producción de prostanoides y MMP (metaloproteinasas de la matriz) por parte de los fibroblastos sinoviales y los condrocitos. Las interacciones celulares mediadas por el TNF y la IL-1, citocinas producidas principalmente por los macrófagos activados, son factores importantes que conducen al daño del cartílago en la AR. El TNF aumenta la expresión de moléculas de adhesión en las células endoteliales, que reclutan más células a la articulación. La MCP1 y la IL-8 también son secretadas por los macrófagos y atraen más células a la articulación. La IL-1 y el TNF inducen a los fibroblastos sinoviales a expresar IL-6, quimiocinas (IL-8), GM-CSF y MMP, que contribuyen a la destrucción del cartílago y el hueso. El TNF contribuye a la activación y diferenciación de los osteoclastos. Además, la IL-1 interviene directamente en la degradación del cartílago al inducir la expresión de MMP por parte de los condrocitos. Sin embargo, estas células del sistema inmunitario innato poseen amplias capacidades proinflamatorias, destructivas y de remodelación, y contribuyen considerablemente a la inflamación y la destrucción articular tanto en la fase aguda como en la crónica de la AR. Además, estas quimiocinas, producidas por las células del estroma sinovial de la AR, también estimulan la migración de monocitos. Otras citoquinas, como el IFN-Gamma (Interferón-Gamma), también contribuyen a las características morfológicas y clínicas documentadas de la AR. Las células B autorreactivas pueden ser impulsadas por las células T para producir autoanticuerpos IgG que pueden estar directamente implicados en el daño articular, y se sabe que las células B son fundamentales en la activación de las células T CD4+. Dado que la célula B parece desempeñar un papel importante en el proceso de la AR, es conveniente considerar cómo podrían reducirse o prevenirse los efectos mediados por las células B en los pacientes con esta enfermedad. Su presencia y persistencia implica que los clones de células B autorreactivas sobreviven y proliferan en los pacientes con AR bajo una estimulación continua. Siendo mucho más que simples productores de autoanticuerpos, los linfocitos B son capaces de secretar muchas citocinas importantes y de presentar eficazmente antígenos a los linfocitos T en el entorno sinovial.

La etiología de la AR también implica la presentación anormal de antígenos propios por parte de las CPA (células presentadoras de antígenos) y la activación de linfocitos T autoreactivos. Los linfocitos T desempeñan un papel fundamental en el proceso de la enfermedad. La membrana sinovial reumatoide es rica en MHC de clase II, APC y células T CD4+. Sin embargo, no está claro si la activación de las células T se produce antes de la entrada en el tejido, durante la migración transendotelial o en la sinovia. Las APC requieren señales de las células T activadas para su diferenciación y maduración; esto permite posteriormente a las APC activar las células T recién llegadas de forma específica o inespecífica en la inflamación local. Las células T activadas promueven la progresión de la enfermedad al inducir la secreción de citoquinas proinflamatorias (en particular, TNF-alfa) de los macrófagos y las células sinoviales de forma dependiente del contacto. Varias moléculas coestimuladoras están implicadas durante las interacciones APC-Célula T, incluyendo CD28/CD80-86 y CD40-CD40L. Algunas de estas moléculas son fundamentales para el inicio de la respuesta inmunitaria (CD28/CD80/86), mientras que la CD40-CD40L es necesaria para la amplificación de la respuesta inflamatoria. Los primeros indicios de la AR son la inflamación y el dolor de las articulaciones interfalángicas proximales y metacarpofalángicas. Más tarde, las articulaciones más grandes se ven afectadas, especialmente las de la rodilla, el codo y el tobillo. Un gran número de leucocitos activados se infiltran en la membrana sinovial, causando hiperplasia e inflamación, que en la mayoría de los casos conducen a la destrucción progresiva del cartílago y el hueso. Dado que la AR es una enfermedad autoinmune sistémica, otras partes u órganos del cuerpo pueden verse afectados en una fase posterior. Un ejemplo de ello es la formación de nódulos reumatoides. El punto álgido de la enfermedad suele producirse en la cuarta y quinta décadas de la vida. Al igual que muchas enfermedades autoinmunes, la AR se da con más frecuencia en las mujeres que en los hombres (proporción 3:1), lo que sugiere un papel de las hormonas sexuales. Las hormonas tiroideas u otras hormonas neuroendocrinas también pueden influir en la AR, al menos en parte a través de acciones sobre los macrófagos. También hay pruebas de que los factores ambientales, como los agentes infecciosos, los anticonceptivos orales y el tabaquismo, pueden desempeñar un papel. Aunque se desconocen los mecanismos que contribuyen a la patogénesis de la AR, se ha identificado una predisposición genética en determinados grupos étnicos. Esta predisposición genética, así como la activación y la maduración por afinidad de las células T y B autoreactivas que están presentes en la articulación, indican un papel de la inmunidad adaptativa en la patogénesis de la AR.