Discusión

Nuestros hallazgos confirman una mejora del pronóstico de los niños con AA adquirida tratados con inmunosupresión o con trasplante de médula ósea. Los cambios más importantes en el tratamiento durante el período de estudio han sido el abandono de los andrógenos, la introducción de la ciclosporina A en los regímenes inmunosupresores y la mejora del acondicionamiento y la profilaxis de la EICH para el trasplante de médula ósea. Otros factores que podrían haber contribuido a la mejora de la supervivencia son la disponibilidad de productos sanguíneos de mayor calidad (en particular, con reducción de leucocitos), los avances en el tratamiento y la profilaxis antimicrobiana, el perfeccionamiento de la filtración del aire para proporcionar un entorno protector para el trasplante de médula ósea y el uso de factores de crecimiento tanto durante el tratamiento inmunosupresor como durante el trasplante de médula ósea3911.

El trasplante alogénico de médula ósea de un donante hermano compatible se ha establecido como un tratamiento superior a los regímenes de tratamiento inmunosupresor que no contienen ciclosporina A11-13 para pacientes jóvenes con AA grave. La mayoría de los datos recientes que indican una mayor supervivencia tras el trasplante de médula ósea de un donante fraterno compatible se refieren al tratamiento de adultos. La mejora de la supervivencia tras el trasplante de médula ósea de donantes fraternos emparejados para la AA se ha atribuido a la reducción de la mortalidad en los tres primeros meses tras el trasplante, conseguida gracias a los avances en los cuidados de apoyo y la profilaxis de la EICH, incluida la ciclosporina A.14 En nuestro estudio, el mejor resultado del trasplante de médula ósea de un donante fraterno compatible en el grupo B fue el resultado de una reducción de las muertes infecciosas.

Los resultados del trasplante de médula ósea tras un tratamiento inmunosupresor fallido parecían ser mucho mejores en el grupo B: los pacientes del grupo A que no respondían o recaían tras el tratamiento inmunosupresor tenían un pronóstico desalentador, incluso si se disponía de un donante compatible, mientras que el trasplante de médula ósea con éxito era posible en cinco de los seis pacientes del grupo B. El riesgo de fracaso del injerto, responsable de las tres muertes relacionadas con el trasplante de médula ósea de donante no emparentado compatible en el grupo A, se ha reducido gracias a regímenes preparatorios más intensos y a una mejor inmunosupresión,3 y la mejora de los resultados del trasplante de médula ósea de donante no emparentado compatible, también documentada por otros,10 es alentadora para el tratamiento de los niños que fracasan en el tratamiento inmunosupresor.

La respuesta al tratamiento inmunosupresor con globulina antilinfocítica sola fue similar en ambos periodos de tiempo, pero la adición de ciclosporina A en los pacientes del grupo B se asoció a una mejor respuesta y supervivencia global. Sin embargo, no se trataba de un ensayo aleatorio y otros cambios podrían haber producido este beneficio. El resultado de todos los pacientes que recibieron tratamiento inmunosupresor en el grupo B (incluidos 11 de 25 que no recibieron ciclosporina A) se aproximó al de los pacientes que recibieron trasplantes de médula ósea (86%v 93% de supervivencia actuarial a los ocho años). Informes anteriores han demostrado que la ciclosporina A produce un aumento del 20-40% en la tasa de respuesta en comparación con la globulina antilinfocítica sola o en combinación con andrógenos,7 y un reciente ensayo multicéntrico de tratamiento inmunosupresor con globulina antilinfocítica combinada/ciclosporina A15 mostró tasas de respuesta similares a las de este estudio (88% en niños con AA moderada y grave). En este último estudio, no se obtuvo ningún beneficio de un segundo ciclo de ATG, aunque éste se administró de forma temprana, en el plazo de un mes desde el tratamiento inicial. La programación óptima de la globulina antilinfocítica/ globulina antitimocítica y la ciclosporina A sigue siendo controvertida. Las variaciones en los regímenes comunicados, así como las diferencias en los criterios de respuesta utilizados, dificultan las comparaciones directas con los resultados de otros estudios. En una revisión retrospectiva de 12 años de 27 pacientes con AA, Lawlor y sus colegas8 encontraron una supervivencia actuarial similar para los pacientes que recibieron trasplantes de médula ósea y globulina antitimocítica/ciclosporina A, lo que llevó a proponer que el tratamiento inmunosupresor debería considerarse como tratamiento inicial para todos los pacientes, independientemente de la disponibilidad de un donante hermano compatible. La mortalidad y la toxicidad del trasplante de médula ósea en su estudio fueron elevadas, posiblemente debido a las diferencias en la profilaxis de la EICH y al uso de donantes parentales con HLA idéntico en dos casos; además, los niños que recibieron el trasplante de médula ósea eran significativamente mayores que los que recibieron tratamiento inmunosupresor, y es prematuro recomendar la sustitución del trasplante de médula ósea de donante hermano compatible por el tratamiento inmunosupresor para los niños gravemente afectados.

Aunque la mejora del tratamiento inmunosupresor con globulina antilinfocítica y ciclosporina A podría haber reducido la ventaja de supervivencia que ofrece el trasplante de médula ósea de un donante hermano compatible, siguen existiendo varias desventajas importantes del tratamiento inmunosupresor. La recuperación hematológica cuando se utiliza el tratamiento inmunosupresor es más lenta y/o menos completa que en el caso del trasplante de médula ósea de un donante hermano compatible, lo que da lugar a un período más largo de riesgo de hemorragia, infección y mayor exposición a productos sanguíneos. En nuestro estudio, se produjeron recaídas en aproximadamente una cuarta parte de los pacientes, de forma similar a otros informes, aunque una alta proporción respondió a un tratamiento inmunosupresor adicional, especialmente cuando se utiliza ciclosporina A.16 Las recaídas tardías son comunes y subrayan la necesidad de períodos de seguimiento adecuados cuando se comparan los resultados del tratamiento.

Después de un tratamiento inmunosupresor exitoso en adultos, existe un riesgo significativo de desarrollar segundos tumores y enfermedades hematológicas clonales, incluyendo mielodisplasia, leucemia mieloide aguda y hemoglobinuria paroxística nocturna.16-18 No se ha identificado ningún trastorno hematológico secundario en nuestros pacientes seguidos clínicamente con recuentos sanguíneos regulares y examen de la película sanguínea, aunque actualmente se están realizando evaluaciones más exhaustivas. Aunque hay pocos datos de niños procedentes de otros estudios, los trastornos clonales y/o la mielodisplasia parecen ser menos comunes tras el tratamiento inmunosupresor, pero se informó de una alta incidencia entre los niños de Japón que recibieron un tratamiento inmunosupresor que incluía ciclosporina A combinada con factores de crecimiento.19 En contraste con el tratamiento inmunosupresor, el resultado a largo plazo tras el trasplante de médula ósea para el AA es excelente,1820 la reconstitución hematológica suele ser rápida y sostenida, con la reanudación temprana de una calidad de vida normal. El riesgo de una segunda neoplasia tras el trasplante de médula ósea se debe en gran medida al uso de la irradiación, que se puede evitar en los niños que reciben un trasplante de médula ósea de un hermano compatible.13

Por lo tanto, la mejora de la supervivencia de los niños con AA es multifactorial. Nuestros resultados confirman que, cuando se dispone de un donante compatible, el trasplante de médula ósea de un donante emparentado es muy eficaz y sigue siendo el tratamiento de elección para la AA grave en niños, y que los resultados del tratamiento inmunosupresor han mejorado mucho, lo que confiere un buen resultado a la mayoría de los niños tratados. El trasplante de médula ósea de un donante no emparentado parece estar justificado cuando la inmunosupresión ha fracasado, pero se asocia a un mayor riesgo y un peor resultado. Se esperan los resultados de ensayos multicéntricos prospectivos con un seguimiento adecuado para determinar la influencia independiente de los factores de crecimiento en el pronóstico de la AA, y si el tratamiento inmunosupresor primario, incluida la ciclosporina A, es tan seguro y eficaz como el trasplante de médula ósea de un donante emparentado.