Imagen: «Mieloblastos con barras de Auer vistos en la leucemia mieloide aguda (LMA)», por Paulo Henrique Orlandi Mourao. Licencia: CC BY-SA 3.0
- Definición
- ¿Qué es la leucemia mieloide aguda?
- Epidemiología y etiología
- Prevalencia más alta de la LMA en los hombres
- Presentación de la leucemia en función de la edad
- Clasificación
- Las clasificaciones de la FAB y de la OMS
- Patofisiología
- La LMA a nivel celular
- Patogénesis
- Los bastones patognomónicos
- Examen clínico y síntomas
- Cómo reconocer la LMA
- Diagnóstico
- Resultados de laboratorio
- Terapia
- Tratamientos posibles
- Complicaciones
- Sangrado y anemia
- Pronóstico y tasa de supervivencia
- Posibilidades más altas para los pacientes más jóvenes con LMA
Definición
¿Qué es la leucemia mieloide aguda?
La leucemia mieloide aguda es una enfermedad maligna causada por la transformación de las células madre presentes en la médula ósea. La enfermedad se caracteriza por la detención del desarrollo de las células malignas en su fase primitiva.
Epidemiología y etiología
Prevalencia más alta de la LMA en los hombres
La leucemia mieloide aguda es más frecuente en los hombres que en las mujeres y suele afectar a individuos mayores de 65 años.
Factores de riesgo en el desarrollo de la LMA
- Causas hereditarias
- Trisomía 21 (síndrome de Down)
- Reparación defectuosa del ADN (síndrome de Bloom, anemia de Fanconi, ataxia-telangiectasia)
- Síndromes mieloproliferativos (policitemia vera, trombocitosis esencial)
- Exposición a radiaciones ionizantes (lluvia radiactiva) que implican una dosis extremadamente alta de radiación
- Exposición a sustancias químicas como el benceno, comúnmente utilizado en las industrias químicas
- Fármacos (los fármacos de quimioterapia son la principal causa de LMA inducida por fármacos)
- Agente alquilante (busulfán)
- Inhibidores de la topoisomerasa
Presentación de la leucemia en función de la edad
Los factores de presentación incluyen:
- Edad 40-60 años: leucemia mieloide (LMA y leucemia mieloide crónica (LMC))
- Edad de 0 a 14 años: leucemia linfocítica aguda
- Edad de 60 años o más: leucemia linfocítica crónica
Clasificación
Las clasificaciones de la FAB y de la OMS
La LMA se clasifica según las siguientes normas:
- Clasificación franco-americana-Británica (FAB)
- Clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS)
| Clase | Definición | Morfología/Comentarios |
| M0 | LAM mínimamente diferenciada | Ausencia de bastones de Auer y mieloperoxidasa |
| M1 | LAM sin maduración | Algunos blastos (≥ 3 %) son mieloperoxidasa positivos; Se observan bastones de Auer. |
| M2 | AML con maduración | >El 20% de las células de la médula son mieloblastos, los bastones de Auer suelen estar presentes. Asociada con t(8;21). |
| M3 | Leucemia promielocítica aguda | Asociada con inclusiones citoplasmáticas. La mayoría de las células son promielocitos anormales, que a menudo contienen muchas varillas de Auer por célula; los pacientes son más jóvenes de media (mediana de edad de 35-40 años); alta incidencia de CID; fuertemente asociada a t(15;17). |
| M4 | Leucemia mielomonocítica aguda | Diferenciación mielocítica y monocítica evidente mediante tinciones citoquímicas; los monoblastos son positivos para la esterasa inespecífica; las células mieloides muestran una gama de maduración; número variable de bastones de Auer; subconjunto asociado con inv(16). |
| M5 | Leucemia monocítica aguda | Predominan los monoblastos y las células monocíticas inmaduras (mieloperoxidasa negativa, esterasa inespecífica positiva); los bastones de Auer suelen estar ausentes; pacientes de edad avanzada; Es más probable que se asocie con organomegalia, linfadenopatía e infiltración tisular; el subtipo M5b se define por el predominio de monocitos de apariencia madura en la sangre periférica, mientras que en el subtipo M5a sólo se observan células inmaduras. |
| M6 | Eritroleucemia aguda | Más comúnmente asociada con abundantes progenitores eritroides displásicos; > el 20% de las células de la médula no eritroides son mieloblastos, que pueden contener bastones de Auer; suele ocurrir en la edad avanzada o tras la exposición a mutágenos (por ejemplo, quimioterapia). |
| M7 | Leucemia megacariocítica aguda | Predominan los blastos de linaje megacariocítico, a juzgar por la expresión de antígenos específicos de las plaquetas; suele haber mielofibrosis o aumento de la reticulina de la médula; los bastones de Auer están ausentes. |
Clasificación de la OMS
- LMA con anomalías genéticas recurrentes
- LMA con t(8;21)(q22;q22)
- LMA con inv(16)(p13q22) o t(16;16)(p13;q22)
- Leucemia promielocítica aguda con t(15;17)(q22;q12)
- LML con t(9;11)(p22;q23)
- LML con t(6;9)(p23;q34)
- LML con inv(3)(q21q26.2) o t(3;3)(q21;q26.2)
- LMA (megacarioblástica) con t(1;22)(p13;q13)
- LMA con NPM1 mutado
- LMA con CEBPA mutado
- LMA con características relacionadas con la mielodisplasia
- TerapiaLMA y SMD relacionados con la terapia
- LLiga con diferenciación mínima
- Liga sin maduración
- Liga con maduración
- Leucemia mielomonocítica aguda
- Aguda leucemia monoblástica/monocítica aguda
- Leucemia eritroide aguda (variantes eritroide/mieloide y eritroleucemia pura)
- Leucemia megacarioblástica aguda
- Leucemia basófila aguda leucemia basófila aguda
- Panmielosis aguda con mielofibrosis
- Sarcoma mieloide
- Proliferaciones mieloides relacionadas con el síndrome de Down
- Mielopoyesis anormal transitoria
- Mielopoyesis leucemia relacionada con el síndrome de Down
- Neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas
Patofisiología
La LMA a nivel celular
Imagen: «Diagrama que muestra las células en las que se inicia la LMA» por Cancer Research UK. Licencia: CC BY-SA 4.0
La leucemia mieloide aguda surge de las células madre del sistema hematopoyético, que dan lugar a una proliferación monoclonal y sustituyen a las células normales de la médula ósea.
En los estadios más tempranos de la LMA, se produce un bloqueo del desarrollo de las células mieloides; en la LMC, este bloqueo se produce en un estadio posterior. Estas células mieloides inmaduras (células blásticas) están presentes en la médula ósea y entran en la circulación periférica. Se requiere un mínimo del 20% de células blásticas para que la enfermedad se diagnostique como LMA. Estos blastos pueden llenar toda la médula ósea y pueden provocar una punción seca y mielofibrosis.
Imagen: «Translocación cromosómica (9;11), asociada a la LMA» by Cohesion. Licencia: CC BY-SA 3.0
Patogénesis
Las mutaciones cromosómicas también pueden dar lugar al desarrollo de LMA. La translocación de t(15:17 ) causa la leucemia promielocítica aguda. Esto resulta en una fusión del receptor de ácido retinoico en el cromosoma 17 con un gen PML en el cromosoma 15. El producto de la fusión bloquea la maduración en el estadio promielocítico, dando lugar a la leucemia promielocítica aguda. La administración de ácido retinoico en la leucemia promielocítica aguda puede superar este bloqueo y puede utilizarse en el tratamiento.
Los bastones patognomónicos
se observan en los mieloblastos. Tienen las siguientes características:
- Compuestos de lisosomas anormales
- Tinción con Sudán Negro b
- Mieloperoxidasa positiva
Histoquímica
Imagen: «Aspirado de médula ósea que muestra una leucemia mieloide aguda. Varios blastos tienen barras de Auer» por VashiDonsk. Licencia: CC BY-SA 3.0
La positividad de la mieloperoxidasa indica la presencia de diferenciación granulocítica. Los bastones de Auer son típicamente positivos para la mieloperoxidasa. La positividad de la esterasa no específica indica la presencia de diferenciación monocítica.
Inmunoquímica
Indica la presencia de los marcadores de diferenciación mieloide CD13, CD14, CD15 y CD64.
Examen clínico y síntomas
Cómo reconocer la LMA
Los hallazgos del examen físico para la LMA incluyen un aumento de la exudación de sangre de la vía intravenosa y equimosis. Este hallazgo indica la presencia de coagulación intravascular diseminada, en la que hay un consumo de todos los factores de coagulación necesarios para la detención de la hemorragia. La presencia de papiledema, infiltrados en la retina y parálisis de los nervios craneales indica la presencia de afectación del sistema nervioso central. La leucemia monocítica se presenta con mayor frecuencia con hipertrofia gingival y formación de nódulos cutáneos. La presencia de dolor de espalda indica la existencia de cambios sarcomatosos en la columna vertebral.
Pancytopenia
Laancytopenia es la causa más importante de la mayoría de los síntomas de la LMA, incluida la debilidad general y el aumento de las infecciones y los episodios de sangrado, especialmente de las encías y la epistaxis. El aumento de la fatiga y la debilidad se atribuyen a la anemia y suelen preceder a la LMA. El dolor óseo en la LMA se debe a la expansión de la cavidad medular tanto en las extremidades superiores como en las inferiores.
Fiebre
La fiebre debe ser evaluada exhaustivamente ya que se debe con mayor frecuencia a la neutropenia. Se justifica el tratamiento con antibióticos empíricos de amplio espectro, especialmente si el recuento de neutrófilos es < 1.000.
Piel
Los hallazgos en la piel incluyen la presencia de petequias equimosis debido a la trombocitopenia y palidez debido a la anemia. Estos pueden dar lugar a una vasculitis leucocitoclástica.
Ojos
La conjuntiva pálida debido a la presencia de anemia y el examen del fondo de ojo indican la presencia de hemorragias.
Sistema nervioso central
Las quejas de cefalea y las parálisis de los nervios craneales indican la afectación del sistema nervioso central (SNC); la leucemia monocítica aguda y la mielomonocítica tienen una mayor predisposición al desarrollo de manifestaciones en el SNC. También se observan marcadas elevaciones de LDH en la afectación del SNC.
Orofaringe
Los subtipos monocíticos suelen mostrar la presencia de hipertrofia gingival.
Imagen: «Hipertrofia gingival en LMA» por Lesion. Licencia: CC BY-SA 3.0
Organomegalia
La linfadenopatía es rara en la LMA. Se caracteriza por la ausencia de hepatomegalia y esplenomegalia. Su afectación sugiere el origen de la LMA como resultado de una complicación de un trastorno mieloproliferativo preexistente. Esto puede deberse al desarrollo de una crisis blástica en la leucemia linfoide aguda.
Dolor articular
El dolor articular se produce debido a la presencia de un mayor depósito de ácido úrico en las articulaciones, lo que da lugar a la gota. También existe la posibilidad de una infiltración sinovial articular por parte de las células neoplásicas, dando lugar a dolor articular.
Diagnóstico
Resultados de laboratorio
Los hallazgos de laboratorio incluyen lo siguiente:
- Recuento de glóbulos blancos que oscila entre 10.000 células/mm3 y 100.000 células/mm3 junto con la presencia de células blásticas
- Anemia: generalmente normocítica o macrocítica en presencia de una deficiencia de ácido fólico
- Trombocitopenia
- Los hallazgos de la médula ósea muestran la presencia de células blásticas. El hallazgo de una punción seca indica una fibrosis extensa o una médula ósea hipercelular.
El diagnóstico de LMA puede presumirse mediante el hallazgo de células blásticas leucémicas en el frotis periférico. El diagnóstico definitivo se basa en la presencia de un aspirado de médula ósea y una biopsia. Se requieren estudios inmunofenotípicos, morfológicos y citogenéticos para la subclasificación de la LMA y para un tratamiento preciso.
Se requieren los siguientes 2 criterios para un diagnóstico preciso:
- Un mínimo del 20% de células blásticas en el aspirado de médula ósea o en la sangre periférica. Las excepciones incluyen t(8;21), t(15;17) e inv(16).
- Documentación del origen mieloide, que puede confirmarse por la presencia de lo siguiente:
- Varillas de Auer
- Positividad de MPO
- Marcadores mieloides
Terapia
Tratamientos posibles
La terapia de inducción de la remisión incluye un curso inicial de quimioterapia intensiva dirigida a la remisión completa de la LMA. A esto le sigue la quimioterapia de postinducción. Los adultos más jóvenes tendrán mejores tasas de supervivencia que los de mayor edad. Los adultos mayores también tienen más probabilidades de sufrir complicaciones de la quimioterapia en comparación con sus homólogos más jóvenes. El trasplante de médula ósea se utiliza en casos resistentes y en función de cada caso.
Tratamiento de pacientes más jóvenes
Los regímenes de terapia de inducción para la LMA incluyen los siguientes:
- Régimen 1: citarabina más daunorrubicina.
- Régimen estándar 7+3: administración de citarabina durante los primeros 7 días y daunorubicina durante los primeros 3 días (la daunorubicina se interrumpe después de los primeros 3 días). Esta terapia consigue una remisión del 60%-80% con una toxicidad mínima.
- Régimen 2: administración de citarabina más idarubicina. El esquema de dosificación de la citarabina incluye una dosis de dos veces al día durante 12 dosis junto con la idarubicina.
La idarubicina se administra inmediatamente después de la idarubicina en los 3 primeros días. Este régimen consigue una tasa de remisión del 90% pero tiene una toxicidad sustancial. La citarabina y la idarubicina muestran mayores tasas de remisión en comparación con la citarabina y la daunorubicina.
Tratamiento de pacientes de edad avanzada
La quimioterapia de inducción se realiza con antraciclina y citarabina; esto difiere de otros regímenes de quimioterapia.
Quimioterapia de postinducción
Esta terapia se basa en la citogenética y la genética molecular previas al tratamiento. Las citogenéticas favorables para la quimioterapia de postinducción incluyen t(8:21) e inv(16). Para los pacientes con citogenética intermitente, el tratamiento incluye quimioterapia o trasplante de médula ósea. Las opciones de tratamiento se basan en cada caso concreto.
El trasplante de médula ósea hematopoyética es la opción de tratamiento en los casos refractarios. El seguimiento durante el tratamiento se realiza mediante recuentos sanguíneos completos y pruebas de función renal periódicas. Las pruebas de la función hepática se realizan semanalmente. Se requiere un control constante del ácido úrico, el calcio y el fósforo hasta que vuelvan a los niveles normales.
Complicaciones
Sangrado y anemia
Las complicaciones más comunes asociadas a la LMA incluyen anemia, infección y sangrado. La presencia de enterocolitis neutropénica, coagulación intravascular diseminada (CID), hiperleucocitosis y síndrome de lisis tumoral se consideran urgencias médicas.
Anemia
La anemia es principalmente normocítica normocrómica, que suele aumentar en la quimioterapia de inducción. Debe tratarse con transfusiones de sangre recurrentes.
Infección
La presencia de neutropenia predispone a los pacientes a infecciones recurrentes, que pueden tratarse con antibióticos de amplio espectro.
Sangrado
El sangrado se presenta debido a la disminución del recuento de plaquetas o a la CID. La coagulación intravascular diseminada se observa predominantemente en la leucemia promielocítica aguda (M3). Se caracteriza por una rápida depleción de los factores de coagulación y da lugar a un aumento de los episodios de hemorragia. Está indicado el tratamiento con transfusiones de plaquetas.
Hiperleucocitosis
La hiperleucocitosis se considera una emergencia médica y está indicada por la presencia de un aumento del recuento total de glóbulos blancos > 50 x109/L. Se presenta con síntomas de dificultad respiratoria y neurológica.
Síndrome de lisis tumoral
El síndrome de lisis tumoral se considera una emergencia médica. Se presenta con insuficiencia renal aguda debido a la lisis tumoral masiva. Hay una importante liberación de potasio, ácido úrico y fosfatos en la circulación sistémica. Estos obstruyen los túbulos renales, lo que da lugar a una insuficiencia renal anúrica aguda.
Para diagnosticar el síndrome de lisis tumoral deben darse al menos dos criterios: aumento de los niveles de ácido úrico, potasio y fósforo, y disminución de los niveles de calcio (como se muestra en la tabla). Esto puede prevenirse mediante la hidratación profiláctica y la alcalinización de la orina. El alopurinol y la rasburicasa pueden utilizarse en función de los factores de riesgo.
| Analito | Valor |
| Ácido úrico | 8 mg/dl |
| Potasio | 6 mEq/L |
| Fósforo | 4.5 mg/dl |
| Calcio | 7 mg/dl |
La enterocolitis neutropénica debe considerarse cuando el recuento de neutropenia absoluta es < 500/μL. Suele diagnosticarse tras la quimioterapia. La presentación clínica consiste en dolor abdominal en el cuadrante inferior asociado a distensión. El tratamiento consiste en proporcionar medidas de apoyo.
Pronóstico y tasa de supervivencia
Posibilidades más altas para los pacientes más jóvenes con LMA
Los factores que predicen un resultado favorable en la LMA incluyen una edad más joven de presentación sin antecedentes de quimioterapia u otros trastornos hematológicos.
La siguiente tabla enumera los factores de riesgo para el desenlace en adultos con LMA:
| Factores favorables | Factores desfavorables |
| Edad < 50 | Edad > 60 |
| Puntuación de Karnofsky > 60% | Puntuación de Karnofsky puntuación < 60% |
| Fenotipo MDR 1-negativo | Fenotipo MDR 1-positivo |
| Sin antecedentes hematológicos ni quimio/radioterapia previa | Terapia-relacionada con la LMA, síndrome mielodisplásico previo, trastorno mieloproliferativo u otro trastorno hematológico |
| t(8;21), inv(16)/t(16;16), t(15;17) | Anomalías cariotípicas complejas, aberraciones 3q26, t(6;9) y aberraciones 11q23 |
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