Letrozol 2,5mg comprimidos recubiertos con película.

Grupo farmacoterapéutico: Terapia endocrina. Antagonista hormonal y agentes relacionados: inhibidor de la aromatasa, código ATC: L02BG04.

Efectos farmacodinámicos

La eliminación de la estimulación del crecimiento mediada por estrógenos es un requisito previo para la respuesta tumoral en los casos en que el crecimiento del tejido tumoral depende de la presencia de estrógenos y se utiliza una terapia endocrina. En las mujeres posmenopáusicas, los estrógenos proceden principalmente de la acción de la enzima aromatasa, que convierte los andrógenos suprarrenales -principalmente la androstenediona y la testosterona- en estrona y estradiol. Por tanto, la supresión de la biosíntesis de estrógenos en los tejidos periféricos y en el propio tejido canceroso puede lograrse mediante la inhibición específica de la enzima aromatasa.

Letrozol es un inhibidor no esteroideo de la aromatasa. Inhibe la enzima aromatasa uniéndose de forma competitiva al hemo del citocromo P450 de la aromatasa, lo que da lugar a una reducción de la biosíntesis de estrógenos en todos los tejidos en los que está presente.

En mujeres posmenopáusicas sanas, las dosis únicas de 0,1 mg, 0,5 mg y 2,5 mg de letrozol suprimen la estrona y el estradiol séricos en un 75%, 78% y 78% con respecto al valor inicial, respectivamente. La supresión máxima se alcanza en 48-78 horas.

En pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado, dosis diarias de 0,1 mg a 5 mg suprimieron la concentración plasmática de estradiol, estrona y sulfato de estrona en un 75-95% respecto al valor basal en todas las pacientes tratadas. Con dosis de 0,5 mg y superiores, muchos valores de estrona y sulfato de estrona estaban por debajo del límite de detección en los ensayos, lo que indica que con estas dosis se consigue una mayor supresión estrogénica. La supresión estrogénica se mantuvo durante todo el tratamiento en todas estas pacientes.

Letrozol es altamente específico en la inhibición de la actividad de la aromatasa. No se ha observado un deterioro de la esteroidogénesis suprarrenal. No se encontraron cambios clínicamente relevantes en las concentraciones plasmáticas de cortisol, aldosterona, 11-deoxicortisol, 17-hidroxiprogesterona y ACTH ni en la actividad de la renina plasmática entre las pacientes posmenopáusicas tratadas con una dosis diaria de letrozol de 0,1 a 5 mg. La prueba de estimulación de ACTH realizada tras 6 y 12 semanas de tratamiento con dosis diarias de 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg y 5 mg no indicó ninguna atenuación de la producción de aldosterona o cortisol. Por lo tanto, no es necesaria la administración de suplementos de glucocorticoides y mineralocorticoides.

No se observaron cambios en las concentraciones plasmáticas de andrógenos (androstenediona y testosterona) entre las mujeres posmenopáusicas sanas después de 0,1 mg, 0,5 mg y 2.5 mg de letrozol o en las concentraciones plasmáticas de androstenediona entre las pacientes posmenopáusicas tratadas con dosis diarias de 0,1 mg a 5 mg, lo que indica que el bloqueo de la biosíntesis de estrógenos no conduce a la acumulación de precursores androgénicos. Los niveles plasmáticos de LH y FSH no se ven afectados por el letrozol en las pacientes, ni tampoco la función tiroidea evaluada por la prueba de captación de TSH, T4 y T3.

Tratamiento adyuvante

El estudio BIG 1-98

BIG 1-98 fue un estudio multicéntrico a doble ciego en el que más de 8.000 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama precoz con receptores hormonales positivos fueron asignadas al azar a uno de los siguientes tratamientos:

A. tamoxifeno durante 5 años

B. Letrozol en comprimidos durante 5 años

C. tamoxifeno durante 2 años seguido de Letrozol en comprimidos durante 3 años

D. Letrozol comprimidos durante 2 años seguido de tamoxifeno durante 3 años

El criterio de valoración primario fue la supervivencia libre de enfermedad (SLE); los criterios de valoración secundarios de eficacia fueron el tiempo hasta la metástasis a distancia (TDM), la supervivencia libre de enfermedad a distancia (SLE), la supervivencia global (SG), la supervivencia libre de enfermedad sistémica (SLE), el cáncer de mama contralateral invasivo y el tiempo hasta la recidiva del cáncer de mama.

Resultados de eficacia en una mediana de seguimiento de 26 y 60 meses

Los datos de la Tabla 4 reflejan los resultados del Análisis Básico Primario (ACP) basados en los datos de los brazos de monoterapia (A y B) y de los dos brazos de cambio (C y D) en una mediana de duración del tratamiento de 24 meses y una mediana de seguimiento de 26 meses y en una mediana de duración del tratamiento de 32 meses y una mediana de seguimiento de 60 meses.

Las tasas de SSE a 5 años fueron del 84% para Letrozol y del 81,4% para tamoxifeno.

Los resultados en una mediana de seguimiento de 73 meses (sólo brazos de monoterapia)

La actualización a largo plazo del Análisis de Brazos de Monoterapia (MAA) de la eficacia de la monoterapia con Letrozol en comparación con la monoterapia con tamoxifeno (mediana de duración del tratamiento adyuvante: 5 años) se presenta en la Tabla 5.

Tabla 5 Análisis de Brazos de Monoterapia: Supervivencia libre de enfermedad y global en una mediana de seguimiento de 96 meses (población ITT)

Análisis de Tratamientos Secuenciales (STA)

El Análisis de Tratamientos Secuenciales (STA) aborda la segunda pregunta principal de BIG 1-98, es decir, si la secuenciación de tamoxifeno y letrozol sería superior a la monoterapia. No hubo diferencias significativas en la SSE, la SG, la SDFS o la DDFS del cambio con respecto a la monoterapia (Tabla 6).

Tabla 6 Análisis de tratamientos secuenciales de la supervivencia libre de enfermedad con letrozol como agente endocrino inicial (población de cambio de STA)

1 Definición de protocolo, incluyendo segundas neoplasias primarias no mamarias, después del cambio / más allá de dos años

2 Ajustado por el uso de quimioterapia

No hubo diferencias significativas en la SSE, SG, SDFS o DDFS en ninguna de las comparaciones por pares de STA desde la aleatorización (Tabla 7).

Tabla 7 Análisis de tratamientos secuenciales desde la aleatorización (STAR) de la supervivencia libre de enfermedad (población ITT STAR)supervivencia libre de enfermedad (población ITT STAR)

1 Ajustado por el uso de quimioterapia (sí/no)

2 626 (40%) pacientes cruzaron selectivamente a letrozol después de que se desenmascarara el brazo de tamoxifeno en 2005

Estudio D2407

El estudio D2407 es un aleatorizado y multicéntrico, diseñado para comparar los efectos del tratamiento adyuvante con letrozol y tamoxifeno sobre la densidad mineral ósea (DMO) y los perfiles de lípidos séricos. A un total de 262 pacientes se les asignó letrozol durante 5 años o tamoxifeno durante 2 años seguido de letrozol durante 3 años.

A los 24 meses hubo una diferencia estadísticamente significativa en el criterio de valoración principal; la DMO de la columna lumbar (L2-L4) mostró una disminución media del 4.Ninguna paciente con una DMO normal al inicio se volvió osteoporótica durante los 2 años de tratamiento y sólo 1 paciente con osteopenia al inicio (puntuación T de -1.9) desarrolló osteoporosis durante el período de tratamiento (evaluación mediante revisión central).

Los resultados de la DMO total de la cadera fueron similares a los de la columna lumbar, pero menos pronunciados.

No hubo diferencias significativas entre los tratamientos en la tasa de fracturas: 15% en el brazo de letrozol, 17% en el brazo de tamoxifeno.

Los niveles medios de colesterol total en el brazo de tamoxifeno disminuyeron un 16% después de 6 meses en comparación con el nivel inicial y esta disminución se mantuvo en las visitas posteriores hasta los 24 meses. En el brazo de letrozol, los niveles de colesterol total se mantuvieron relativamente estables a lo largo del tiempo, dando una diferencia estadísticamente significativa a favor del tamoxifeno en cada punto temporal.

Tratamiento adyuvante prolongado (MA-17)

En un estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo (MA-17), más de 5.100 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama primario con receptores positivos o desconocido que habían completado el tratamiento adyuvante con tamoxifeno (de 4,5 a 6 años) fueron asignadas al azar a letrozol o a placebo durante 5 años.

El criterio de valoración primario fue la supervivencia libre de enfermedad, definida como el intervalo entre la aleatorización y la aparición más temprana de recurrencia locorregional, metástasis a distancia o cáncer de mama contralateral.

El primer análisis intermedio planificado con una mediana de seguimiento de unos 28 meses (el 25% de las pacientes tuvieron un seguimiento de al menos 38 meses), mostró que Letrozol redujo significativamente el riesgo de recurrencia del cáncer de mama en un 42% en comparación con el placebo (HR 0,58; IC 95% 0,45, 0,76; P=0,00003). El beneficio a favor del letrozol se observó independientemente del estado ganglionar. No hubo diferencias significativas en la supervivencia global: (Letrozol 51 muertes; placebo 62; HR 0,82; 95% CI 0,56, 1,19).

Consecuentemente, después del primer análisis intermedio se desenmascaró el estudio y se continuó de forma abierta y se permitió a las pacientes del brazo de placebo cambiar a Letrozol hasta 5 años. Más del 60% de las pacientes elegibles (libres de enfermedad en el momento del desenmascaramiento) optaron por cambiar a Letrozol. El análisis final incluyó a 1.551 mujeres que cambiaron de placebo a Letrozol en una mediana de 31 meses (rango de 12 a 106 meses) tras la finalización del tratamiento adyuvante con tamoxifeno. La mediana de duración de Letrozol tras el cambio fue de 40 meses.El análisis final realizado con una mediana de seguimiento de 62 meses confirmó la reducción significativa del riesgo de recidiva del cáncer de mama con Letrozol.

En el subestudio óseo MA-17 en el que se administró calcio y vitamina D de forma concomitante, se produjeron mayores disminuciones de la DMO en comparación con el valor inicial con Letrozol en comparación con el placebo. La única diferencia estadísticamente significativa se produjo a los 2 años y fue en la DMO total de la cadera (disminución mediana de letrozol del 3,8% frente a la disminución mediana de placebo del 2,0%).

En el subestudio de lípidos MA-17 no hubo diferencias significativas entre letrozol y placebo en el colesterol total o en cualquier fracción lipídica.

En el subestudio de calidad de vida actualizado no hubo diferencias significativas entre los tratamientos en la puntuación del resumen del componente físico o la puntuación del resumen del componente mental, ni en la puntuación de ningún dominio de la escala SF-36. En la escala MENQOL, un número significativamente mayor de mujeres en el brazo de Letrozol que en el de placebo se sintieron más molestas (generalmente en el primer año de tratamiento) por los síntomas derivados de la privación de estrógenos: sofocos y sequedad vaginal. El síntoma que más molestó a las pacientes de ambos brazos de tratamiento fue el dolor muscular, con una diferencia estadísticamente significativa a favor del placebo.

Tratamiento neoadyuvante

Se realizó un ensayo doble ciego (P024) en 337 pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama a las que se asignó aleatoriamente Letrozol 2,5 mg durante 4 meses o tamoxifeno durante 4 meses. Al inicio, todas las pacientes tenían tumores en estadio T2-T4c, N0-2, M0, RE y/o PgR positivos y ninguna de las pacientes habría podido optar a una cirugía conservadora de la mama. Según la evaluación clínica, hubo un 55% de respuestas objetivas en el brazo de letrozol frente al 36% del brazo de tamoxifeno (P<0,001). Este hallazgo se confirmó sistemáticamente mediante ecografía (Letrozol 35% frente a tamoxifeno 25%, P=0,04) y mamografía (Letrozol 34% frente a tamoxifeno 16%, P<0,001). En total, el 45% de las pacientes del grupo de Letrozol frente al 35% de las pacientes del grupo de tamoxifeno (P=0,02) se sometieron a una terapia conservadora de la mama). Durante el período de tratamiento preoperatorio de 4 meses, el 12% de las pacientes tratadas con Letrozol y el 17% de las pacientes tratadas con tamoxifeno tuvieron una progresión de la enfermedad en la evaluación clínica.

Tratamiento de primera línea

Se realizó un ensayo controlado a doble ciego en el que se comparó Letrozol (letrozol) 2,5 mg con tamoxifeno 20 mg como tratamiento de primera línea en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado. En 907 mujeres, letrozol fue superior a tamoxifeno en el tiempo hasta la progresión (criterio de valoración primario) y en la respuesta objetiva global, el tiempo hasta el fracaso del tratamiento y el beneficio clínico.

Los resultados se resumen en la Tabla 9:

El tiempo hasta la progresión fue significativamente más largo, y la tasa de respuesta significativamente más alta para letrozol, independientemente de si se había administrado o no un tratamiento antiestrógeno adyuvante. El tiempo hasta la progresión fue significativamente más largo para el letrozol, independientemente del lugar dominante de la enfermedad. La mediana del tiempo hasta la progresión fue de 12,1 meses para el letrozol y de 6,4 meses para el tamoxifeno en las pacientes con enfermedad de tejidos blandos únicamente y la mediana de 8,3 meses para el letrozol y de 4,6 meses para el tamoxifeno en las pacientes con metástasis viscerales.

El diseño del estudio permitía que las pacientes se pasaran a la otra terapia en el momento de la progresión o abandonaran el estudio. Aproximadamente el 50% de las pacientes se pasaron al brazo de tratamiento opuesto y el cruce se completó prácticamente a los 36 meses. La mediana de tiempo hasta el cruce fue de 17 meses (de letrozol a tamoxifeno) y de 13 meses (de tamoxifeno a letrozol).

El tratamiento con Letrozol en la terapia de primera línea del cáncer de mama avanzado dio lugar a una mediana de supervivencia global de 34 meses en comparación con los 30 meses del tamoxifeno (prueba de logrank P=0,53, no significativa). La ausencia de una ventaja para el letrozol en la supervivencia global podría explicarse por el diseño cruzado del estudio.

Tratamiento de segunda línea

Se realizaron dos ensayos clínicos bien controlados que compararon dos dosis de letrozol (0,5 mg y 2.5 mg) con acetato de megestrol y con aminoglutetimida, respectivamente, en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado previamente tratadas con antiestrógenos.

El tiempo hasta la progresión no fue significativamente diferente entre letrozol 2,5 mg y acetato de megestrol (P=0,07). Se observaron diferencias estadísticamente significativas a favor de letrozol 2,5 mg en comparación con acetato de megestrol en la tasa de respuesta tumoral objetiva global (24% frente a 16%, P=0,04), y en el tiempo hasta el fracaso del tratamiento (P=0,04). La supervivencia global no fue significativamente diferente entre los 2 brazos (P=0,2).

En el segundo estudio, la tasa de respuesta no fue significativamente diferente entre letrozol 2,5 mg y aminoglutetimida (P=0,06). Letrozol 2,5 mg fue estadísticamente superior a aminoglutetimida en cuanto al tiempo hasta la progresión (P=0,008), el tiempo hasta el fracaso del tratamiento (P=0,003) y la supervivencia global (P=0,002).

Cáncer de mama masculino

No se ha estudiado el uso de letrozol en hombres con cáncer de mama.