La verdad sobre el colesterol – Parte V

En la Parte I, la Parte II, la Parte III y la Parte IV de esta serie, abordamos estos 6 conceptos:

#1 – ¿Qué es el colesterol?

#2 – ¿Cuál es la relación entre el colesterol que comemos y el colesterol de nuestro cuerpo?

#3 – ¿Es malo el colesterol?

#4 – ¿Cómo se mueve el colesterol por nuestro cuerpo?

#5 – ¿Cómo medimos el colesterol?

#6 – ¿Cómo causa problemas el colesterol?

Un rápido repaso a los puntos de los posts anteriores, por si lo necesita:

1. El colesterol es «sólo» otra molécula orgánica en nuestro cuerpo, pero con una interesante distinción: lo comemos, lo fabricamos, lo almacenamos y lo excretamos, todo ello en diferentes cantidades.
2. La reserva de colesterol en nuestro cuerpo es esencial para la vida. Sin colesterol = no hay vida.
3. El colesterol existe en 2 formas – no esterificado o «libre» (UC) y esterificado (CE) – y la forma determina si podemos absorberlo o no, o almacenarlo o no (entre otras cosas).
4. Mucho del colesterol que comemos está en forma de CE. No se absorbe y es excretado por nuestro intestino (es decir, sale de nuestro cuerpo en las heces). La razón por la que esto ocurre es que el CE no sólo tiene que ser desesterificado, sino que compite por la absorción con las cantidades mucho mayores de CU suministradas por la vía biliar.
5. La reabsorción del colesterol que sintetizamos en nuestro cuerpo (es decir, el colesterol producido endógenamente) es la fuente dominante del colesterol en nuestro cuerpo. Es decir, la mayor parte del colesterol en nuestro cuerpo fue hecho por nuestro cuerpo.
6. El proceso de regulación del colesterol es muy complejo y multifacético con múltiples capas de control. Sólo he tocado el lado de la absorción, pero el lado de la síntesis también es complejo y altamente regulado. Usted descubrirá que la síntesis y la absorción están muy interrelacionadas.
7. Comer colesterol tiene muy poco impacto en los niveles de colesterol en su cuerpo. Esto es un hecho, no mi opinión. Cualquiera que te diga lo contrario es, en el mejor de los casos, un ignorante de este tema. En el peor de los casos, es un charlatán deliberado. Hace años, las directrices canadienses eliminaron la limitación del colesterol en la dieta. El resto del mundo, especialmente Estados Unidos, tiene que ponerse al día. Para ver una referencia importante sobre este tema, por favor mire aquí.
8. El colesterol y los triglicéridos no son solubles en el plasma (es decir, no pueden disolverse en agua) y, por lo tanto, se dice que son hidrofóbicos.
9. Para ser transportados a cualquier parte de nuestro cuerpo, por ejemplo, desde el hígado hasta la arteria coronaria, necesitan ser llevados por un recipiente de transporte especial envuelto en proteínas llamado lipoproteína.
10. Cuando estas «naves» llamadas lipoproteínas abandonan el hígado, se someten a un proceso de maduración en el que se desprenden de gran parte de su «carga» de triglicéridos en forma de ácido graso libre, lo que las hace más pequeñas y ricas en colesterol.
11. Las proteínas especiales, las apoproteínas, desempeñan un papel importante en el desplazamiento de las lipoproteínas por el organismo y en la facilitación de sus interacciones con otras células. Las más importantes son la clase apoB, que reside en las partículas VLDL, IDL y LDL, y la clase apoA-I, que reside en su mayor parte en las partículas HDL.
12. El transporte de colesterol en el plasma se produce en ambas direcciones, desde el hígado y el intestino delgado hacia la periferia y de vuelta al hígado y al intestino delgado (el «intestino»).
13. La función principal de las partículas que contienen apoB es el tráfico de energía (triglicéridos) a los músculos y de fosfolípidos a todas las células. Su colesterol es transportado de vuelta al hígado. Las partículas que contienen apoA-I transportan el colesterol a los tejidos esteroidogénicos, a los adipocitos (un órgano de almacenamiento de ésteres de colesterol) y, en última instancia, de vuelta al hígado, al intestino o al tejido esteroidogénico.
14. Todas las lipoproteínas forman parte del sistema de transporte de lípidos del ser humano y trabajan en armonía para transportar lípidos de forma eficiente. Como probablemente esté empezando a comprender, el patrón de tráfico es muy complejo y las lipoproteínas intercambian constantemente sus lípidos centrales y superficiales.
15. La medición del colesterol ha experimentado una evolución espectacular en los últimos 70 años, con la tecnología como elemento central del avance.
16. Actualmente, la mayoría de las personas en Estados Unidos (y en el mundo) se someten a un panel lipídico «estándar», que sólo mide directamente el CT, los TG y el HDL-C. El LDL-C se mide o se estima con mayor frecuencia.
17. Existen pruebas de medición de colesterol más avanzadas que miden directamente el LDL-C (aunque ninguna está estandarizada), junto con el contenido de colesterol de otras lipoproteínas (por ejemplo, VLDL, IDL) o subpartículas de lipoproteínas.
18. La prueba más utilizada y recomendada por las directrices que puede contar el número de partículas de LDL es la apolipoproteína B o la RMN de LDL-P, que forma parte del LipoProfile de RMN. La RMN también puede medir el tamaño de las partículas de LDL y de otras lipoproteínas, lo que resulta valioso para predecir la resistencia a la insulina en pacientes que no han tomado medicamentos, antes de que se observen cambios en los niveles de glucosa o insulina.
19. La progresión de una arteria completamente normal a una arteria «obstruida» o aterosclerótica sigue un camino muy claro: una partícula que contiene apoB traspasa la capa endotelial al espacio subendotelial, la partícula y su contenido de colesterol quedan retenidos, llegan las células inmunitarias, se produce una respuesta inflamatoria que «fija» las partículas que contienen apoB en su lugar Y hace más espacio para más de ellas.
20. Aunque la inflamación juega un papel clave en este proceso, es la penetración del endotelio y la retención dentro del mismo lo que impulsa el proceso.
21. La lipoproteína que contiene apoB más común en este proceso es ciertamente la partícula LDL. Sin embargo, la Lp(a) y las lipoproteínas que contienen apoB también desempeñan un papel, especialmente en las personas resistentes a la insulina.
22. Si quiere detener la aterosclerosis, debe reducir el número de partículas de LDL.

Concepto #7 – ¿Importa el tamaño de una partícula de LDL?

Hay pocos temas en lipidología, si es que hay alguno, que generen más confusión y discusión que éste. Llevo todo el mes dando lugar a él, así que creo que ha llegado el momento de abordar esta cuestión de frente. He leído muchos artículos y he visto muchas conferencias sobre este tema, pero la que me robó el corazón fue una conferencia dada por Jim Otvos en las 66ª Sesiones Científicas de la ADA en Washington, DC. Algunas de las cifras que utilizo en esta entrada están tomadas directamente o modificadas de su charla o de discusiones posteriores.

Al principio de esta discusión quiero señalar dos escenarios clínicos a tener en cuenta:

1. El trastorno lipoproteico más letal es la hipercolesterolemia familiar, de la que he hablado en entradas anteriores. Todos estos pacientes tienen partículas de LDL grandes, pero la mayoría de estos pacientes mueren en la infancia o en la edad adulta temprana si no se tratan con medicamentos para reducir el número de partículas.
2. A la inversa, los pacientes diabéticos y otros pacientes con síndrome metabólico avanzado tienen partículas de LDL pequeñas, y sin embargo, a menudo viven hasta bien entrada la cincuentena y la sesentena antes de sucumbir a las enfermedades ateroscleróticas.

El denominador común es que ambos conjuntos de pacientes en (1) y (2) tienen una LDL-P elevada. Lo que voy a intentar mostrarles hoy es que, una vez ajustado por el número de partículas, el tamaño de éstas no tiene una relación estadísticamente significativa con el riesgo cardiovascular. Pero primero, un poco de geometría.

«Patrón A» versus «Patrón B» de LDL

La introducción de la electroforesis en gel de gradiente hace unos 30 años es lo que realmente hizo que la gente se interesara por el tamaño de las partículas de LDL. No faltan estudios de los últimos 25 años que demuestran que de los siguientes 2 escenarios, uno tiene mayor riesgo, en igualdad de condiciones..

Este es el ejemplo: Considere 2 pacientes, ambos con el mismo contenido total de colesterol en sus partículas LDL, digamos, 130 mg/dL. Además, supongamos que cada uno de ellos tiene la proporción «ideal» de ésteres de colesterol central/triglicéridos (recordemos que en las partes I y III de esta serie, esta proporción es de 4:1). Voy a explicar en un post posterior por qué esta suposición es probablemente errónea como correcta, pero con el propósito de simplificar quiero hacer un punto geométrico.

1. LDL-C = 130 mg/dL, Patrón A (partículas grandes) – persona de la izquierda en la figura de abajo
2. LDL-C = 130 mg/dL, Patrón B (partículas pequeñas) – persona de la derecha en la figura de abajo

Bajo el conjunto de supuestos que he expuesto, el caso #2 es el caso de mayor riesgo. En otras palabras, a la misma concentración de colesterol dentro de las partículas de LDL, suponiendo la misma proporción de CE:TG, es matemáticamente necesario que la persona de la derecha, el caso #2, tenga más partículas, y por lo tanto tenga mayor riesgo.

Concepto de bonificación: Lo que realmente hay que saber es cuántas moléculas de colesterol hay por cada partícula de LDL. Siempre se necesitan más partículas de LDL pobres en colesterol que partículas de LDL ricas en colesterol para traficar con el colesterol en el plasma, y el número de moléculas de colesterol depende tanto del tamaño como del contenido de TG del núcleo. Cuanto más TG haya en la partícula, menos colesterol habrá en ella.

¿Entonces por qué la persona de la derecha tiene mayor riesgo? Es porque tienen más partículas? O es porque tienen partículas más pequeñas?

Esta es la pregunta yugular que quiero abordar hoy.

Si se entiende que la persona de la derecha, bajo las suposiciones muy cuidadosas y reconocidamente demasiado simplificadas que he dado, tiene más riesgo que la persona de la izquierda, sólo hay 4 razones posibles:

1. Las partículas LDL pequeñas son más aterogénicas que las grandes, independientemente del número.
2. El número de partículas es lo que aumenta el riesgo aterogénico, independientemente del tamaño.
3. Tanto el tamaño como el número importan, por lo que la persona de la derecha está «doblemente» en riesgo.
4. Ninguna de las dos características importa y estos atributos (es decir, el tamaño y el número) son marcadores de algo más que sí importa.

Cualquiera que me conozca bien sabe que me encanta pensar en términos MECE siempre que sea posible. Este es un buen lugar para hacerlo.

Ahora mismo voy a descartar la razón nº 4 porque si todavía no le he convencido de que las partículas LDL son el agente causante de la aterosclerosis, nada más de lo que diga importa. Los datos de los ensayos son irrefutables y ahora hay 7 directrices en todo el mundo que abogan por la medición del número de partículas para la evaluación del riesgo. Cuantas más partículas de LDL tenga, mayor será su riesgo de aterosclerosis.

¿Pero cómo sabemos si la razón nº 1, nº 2 o nº 3 es correcta?

Esta cifra (una de las más famosas en este debate) es del Estudio Cardiovascular de Quebec, publicado en 1997, en Circulation. Puedes encontrar este estudio aquí.

Este es un gráfico algo complejo si no estás acostumbrado a verlos. Muestra el riesgo relativo, pero en dos dimensiones. Está mirando el papel del tamaño de LDL y apoB (un proxy para LDL-P, usted recordará de los mensajes anteriores). Lo que parece claro es que en los pacientes con LDL-P bajo (es decir, apoB < 120 mg/dl), el tamaño no importa. El riesgo relativo es de 1,0 en ambos casos, independientemente del tamaño del pico de LDL. Sin embargo, en los pacientes con muchas partículas de LDL (es decir, apoB > 120 mg/dl), el tamaño del pico de LDL más pequeño parece conllevar un riesgo mucho mayor: 6,2X.

Si se limitara a observar esta figura, podría acabar sacando la conclusión de que tanto el tamaño como el número son predictivos del riesgo de forma independiente (es decir, la razón nº 3, arriba). No es una conclusión ilógica…

Sin embargo, lo que no se menciona a menudo es lo que aparece en el texto del artículo:

«Entre las variables de lípidos, lipoproteínas y apolipoproteínas, la apo B resultó ser el mejor y único predictor significativo del riesgo de cardiopatía isquémica (CI) en los análisis multivariantes stepwiselogistic (P=.002).»

«La LDL-PPD -como variable continua- no contribuyó al riesgo de cardiopatía isquémica una vez considerada la contribución de los niveles de apo B al riesgo de cardiopatía isquémica.»

¿Qué es una variable continua? Algo como la altura o el peso, donde los valores posibles son infinitos entre un rango. Contrasta con variables discretas como «alto» o «bajo», donde sólo hay dos categorías. Por ejemplo, si defino «alto» como mayor o igual a 1,80 metros, toda la población del mundo podría colocarse en dos cubos: Los que son «bajos» (es decir, los que miden menos de 1,80 metros) y los que son «altos» (es decir, los que miden 1,80 metros o más). Esta figura muestra el tamaño de la LDL como si fuera una variable discreta – «grande» o «pequeña»- pero obviamente no lo es. Es continua, lo que significa que puede adoptar cualquier valor, no sólo «grande» o «pequeño». Cuando este mismo análisis se realiza utilizando el tamaño de las LDL como la variable continua que es, la influencia del tamaño desaparece y sólo importa la apoB (es decir, la LDL-P).

Este efecto se ha observado posteriormente, incluyendo el famoso ensayo MESA (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis), que puede leer aquí. El ensayo MESA analizó la asociación entre el LDL-P, el LDL-C, el tamaño del LDL, el IMT (grosor de la íntima-media – el mejor marcador no invasivo que tenemos para la aterosclerosis), y muchos otros parámetros en unos 5.500 hombres y mujeres durante un período de varios años.

Este estudio utilizó el mismo tipo de análisis estadístico que el estudio anterior para analizar el papel real del LDL-P frente al tamaño de las partículas, como se resume en la siguiente tabla.

Esta tabla nos muestra que cuando NO se tiene en cuenta el LDL-P (es decir, análisis «no ajustado»), un aumento de una desviación estándar en el tamaño de las partículas se asocia con 20,9 micras de MENOS aterosclerosis, lo que uno podría esperar si cree que el tamaño de las partículas importa. Partículas más grandes, menos aterosclerosis.

Sin embargo, y esta es la parte importante, cuando los autores ajustaron por el número de partículas de LDL (en amarillo), no se observó el mismo fenómeno. Ahora bien, un aumento del tamaño de las partículas de LDL en 1 desviación estándar se asoció con 14,5 micras ADICIONALES de aterosclerosis, aunque sin apenas significación (p=0,05).

Permítanme repetir este punto: Una vez que se tiene en cuenta la LDL-P, la relación de la aterosclerosis con el tamaño de las partículas queda abolida (e incluso tiende a moverse en la dirección «equivocada», es decir, partículas más grandes, más aterosclerosis).

Permítame utilizar otro análisis para ilustrar este punto de nuevo. Si se ajusta por edad y sexo, pero no por LDL-P , los cambios en el número de partículas de LDL (mostrados en quintiles, por lo que cada grupo muestra los cambios en fracciones del 20%) parecen no tener relación con el GIM (es decir, la aterosclerosis).

Sin embargo, cuando se ajusta por las LDL-P pequeñas, queda claro que un mayor número de partículas LDL grandes aumenta significativamente el riesgo.

Sólo he abarcado una pequeña parte de los trabajos que abordan esta cuestión, pero este tema está ahora bastante claro. Una partícula de LDL pequeña no es más aterogénica que una grande, pero sólo eliminando los factores de confusión queda esto claro. Por lo tanto, si vuelve a mirar la figura que utilicé para abordar esta cuestión, ahora debería estar claro que la razón nº 2 es la correcta.

Esto no implica que la persona «media» que anda por ahí con partículas pequeñas no esté en riesgo. Sólo implica lo siguiente:

1. El tamaño pequeño de sus partículas es probablemente un marcador de algo más (por ejemplo, un trastorno metabólico debido a un mayor tráfico de triglicéridos dentro de las partículas de LDL);
2. A menos que se conozca su número de partículas (es decir, LDL-P o apoB), en realidad no se conoce su riesgo.

Concluyamos aquí por esta semana. La semana que viene abordaremos otra pregunta que probablemente ha estado en su mente: ¿Por qué necesitamos medir el LDL-P o la apoB? ¿No es suficiente la prueba de LDL-C que ordena mi médico para predecir mi riesgo?

Resumen

• A primera vista parecería que los pacientes con partículas de LDL más pequeñas tienen mayor riesgo de aterosclerosis que los pacientes con partículas de LDL grandes, en igualdad de condiciones. De ahí que esta idea de que el patrón A es «bueno» y el patrón «B» es malo se haya hecho bastante popular.
• Para abordar esta cuestión, sin embargo, hay que observar los cambios en los eventos cardiovasculares o en los marcadores directos de la aterosclerosis (por ejemplo, el IMT) mientras se mantiene constante la LDL-P y, de nuevo, se mantiene constante el tamaño de las LDL. Sólo cuando se hace esto se puede ver que la relación entre el tamaño y los eventos desaparece. Lo único que importa es el número de partículas de LDL – grandes, pequeñas o mixtas.
• «Una partícula es una partícula es una partícula». Si no se conoce el número, no se conoce el riesgo.