Abstract
Introducción. Los fármacos bloqueadores de los canales de calcio (BCC) se utilizan ampliamente en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares. La intoxicación por BCC se asocia a una importante toxicidad cardiovascular y es potencialmente mortal. En la actualidad, no existe un antídoto específico y el tratamiento de la intoxicación por BCC es de apoyo; sin embargo, esta terapia de apoyo es a menudo insuficiente. Presentamos un caso clínico de intoxicación grave por diltiazem y los enfoques terapéuticos que se utilizaron. Informe del caso. Un varón de 55 años ingresó en la unidad de cuidados intensivos (UCI) tras la ingesta voluntaria de múltiples fármacos, entre ellos diltiazem de liberación prolongada (7200 mg). El paciente desarrolló síntomas de shock refractario a la terapia convencional y requirió ventilación mecánica, un marcapasos temporal y terapia de reemplazo renal. Aproximadamente 17 horas después de la ingesta del fármaco, se inició una hiperinsulinemia-euglucemia con terapia de emulsión lipídica, seguida de una recuperación hemodinámica progresiva en aproximadamente 30 minutos. El análisis toxicológico del suero 12 h después de la ingestión del fármaco reveló un nivel sérico de diltiazem de 4778 ng/mL (nivel terapéutico: 40-200 ng/mL). Conclusiones. Este informe de caso apoya la eficacia terapéutica de la hiperinsulinemia-euglucemia y la emulsión lipídica en el tratamiento de la intoxicación grave por diltiazem.
1. Introducción
El diltiazem es un bloqueador de los canales de calcio (BCC) de tipo L no dihidropiridínico que se utiliza ampliamente en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares. La prescripción de BCC ha aumentado significativamente en los últimos años, y concomitantemente el número de casos de intoxicación voluntaria e involuntaria.
En 2011, la Asociación Americana de Centros de Control de Envenenamiento informó de 1995 muertes por exposición a sustancias tóxicas, de las cuales 1689 fueron por medicamentos (84,7%) . Tras los analgésicos y antidepresivos, los fármacos cardiovasculares fueron los más frecuentemente implicados. De estos fármacos, los BCC fueron los más utilizados .
La sobredosis de bloqueadores de los canales del calcio puede causar efectos potencialmente mortales, como bradicardia, bloqueo auriculoventricular (AV), hipotensión, acidosis metabólica y shock que a menudo es refractario a la terapia convencional.
El tratamiento de la intoxicación por CCB se ha limitado a medidas de soporte orgánico. Recientemente se ha reconocido la importancia de la hiperinsulinemia-euglucemia y de la terapia de emulsión lipídica en el tratamiento de estos pacientes . Tradicionalmente, estos enfoques se utilizan como terapia de rescate tardía en casos de intoxicación por BCC cuando otras medidas han fracasado.
Aquí presentamos un caso clínico de un paciente con intoxicación grave por diltiazem en el que la hiperinsulinemia-euglucemia y la terapia de emulsión de lípidos contribuyeron a la estabilización hemodinámica.
2. Caso clínico
Un varón de 55 años ingresó en urgencias con un bajo nivel de conciencia aproximadamente dos horas después de la ingesta voluntaria de múltiples fármacos, incluyendo diltiazem (7200 mg), perindopril (150 mg), simvastatina (280 mg) y escitalopram (600 mg).
El paciente presentaba antecedentes de hipertensión arterial esencial, cardiopatía isquémica, dislipidemia y depresión mayor.
Al ingresar en el hospital, estaba en coma con una puntuación de coma de Glasgow (GCS) de 8, una presión arterial (PA) de 77/44 mmHg y una frecuencia cardíaca (FC) de 48 lpm.
El paciente comenzó el tratamiento con fluidos intravenosos, atropina, glucagón, bicarbonato sódico y gluconato cálcico. Persistieron la bradicardia y la hipotensión graves, por lo que se inició una infusión de dopamina (dosis máxima: 7,5 mcg/kg/min).
Los datos de la evaluación de laboratorio se presentan en la Tabla 1. La gasometría arterial (FiO2 0,3) reveló una acidosis metabólica (pH 7,306, PCO2 34,0 mmHg, PO2 90,3 mmHg, HCO3 17,6 mmol/L, y lactato 3,9 mmol/L).
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Se realizó un electrocardiograma que mostró un ritmo sinusal con 48 lpm; un bloqueo auriculoventricular de primer grado; y el patrón de un bloqueo completo de rama derecha.
El cuadro evolucionó a un shock refractario, y el paciente desarrolló una insuficiencia renal aguda con oliguria. En ese momento fue ingresado en la unidad de cuidados intensivos (UCI).
Se inició una reanimación agresiva con líquidos y apoyo vasopresor con dopamina, norepinefrina, epinefrina, terlipresina y dobutamina, con escasa respuesta hemodinámica. Se observó un empeoramiento progresivo de la acidosis láctica (Tabla 2). Se instituyó una infusión de calcio intravenoso (iv) de 2 g/h, y se inició terapia de reemplazo renal (hemodiafiltración veno-venosa continua a tasas de efluente de 35 mL/Kg/h) sin cambios significativos en su insuficiencia cardiovascular.
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El nivel de conciencia del paciente se deterioró aún más (GCS: 5), por lo que se le intubó traquealmente y se inició la ventilación mecánica invasiva. El paciente evolucionó con una bradicardia severa, necesitando un marcapasos temporal.
Tras aproximadamente 9 horas en la UCI, persistió la hipotensión refractaria. En ese momento, se prescribió una infusión de emulsión lipídica al 20% a una velocidad de 0,5 mL/Kg/h, más (iv) insulina humana de acción corta a dosis crecientes hasta alcanzar una dosis máxima de 45 U/h y dextrosa al 30% en infusión de agua ajustando la velocidad de infusión para el mantenimiento de la euglucemia.
Aproximadamente 30 min después del inicio de estas medidas de soporte, se observó una mejora hemodinámica progresiva con la normalización de la acidemia láctica (Tabla 2), lo que permitió un destete gradual del soporte vasopresor así como en la recuperación del ritmo cardíaco propio.
Después de 48 horas en la UCI, el paciente fue destetado con éxito del soporte ventilatorio y vasopresor.
A pesar de la recuperación de la diuresis, la necesidad de terapia de reemplazo renal persistió hasta que se observó la estabilización hemodinámica. Se suspendió la hemodiafiltración veno-venosa continua y se desescaló a hemodiálisis intermitente. El paciente fue dado de alta de la UCI al cuarto día de estancia hospitalaria. El paciente experimentó una recuperación completa de la función renal y regresó a su domicilio al cabo de 3 días.
La concentración plasmática de diltiazem 12 h después de la ingesta era de 4778 ng/mL (nivel terapéutico: 40-200 ng/mL), es decir, casi 24 veces por encima del límite superior del rango terapéutico.
3. Discusión
En este caso clínico, los autores describen una intoxicación grave por BCC (cerca de 24 × el volumen superior del rango terapéutico) que da lugar a un shock refractario grave con fallo orgánico múltiple que sólo se recuperó con el tratamiento de hiperinsulinemia-euglucemia y emulsión lipídica.
Los efectos cardiovasculares de la intoxicación por BCC implican el bloqueo excesivo de los canales de calcio tipo L en las membranas de las células miocárdicas del sistema de conducción eléctrica cardíaca y del tejido muscular liso vascular, impidiendo así la entrada de calcio en las células. Por lo tanto, el inotropismo, el dromotropismo y el cronotropismo cardíacos se reducen junto con el tono vascular. Además, los BCC inhiben la entrada de calcio en las células beta del páncreas y en el tejido periférico, lo que conduce a la disminución de la excreción de insulina y a la resistencia periférica a la acción de los BCC. La terapia convencional para la intoxicación por CCB incluye la administración de fluidos, sales de calcio, glucagón y vasopresores.
No se recomienda la eliminación extracorpórea por hemofiltración y diálisis convencionales porque estos agentes se unen a las proteínas plasmáticas y tienen un gran volumen de distribución. El sistema de recirculación de adsorbentes moleculares (MARS) se utilizó con éxito en un informe de un caso de intoxicación grave por diltiazem . Sin embargo, esta técnica es cara y no siempre está disponible de forma oportuna.
En nuestro caso, hubo un rápido deterioro del estado clínico y refractariedad a la terapia convencional que se revirtió rápidamente tras la prescripción de hiperinsulinemia-euglucemia y terapia de infusión de lípidos.
En circunstancias normales, las células miocárdicas utilizan la oxidación de los ácidos grasos libres como sustrato energético para el metabolismo aeróbico. En la intoxicación por BCC, la captación de ácidos grasos libres por el miocardio está disminuida, y el miocardio utiliza la glucosa como sustrato energético. Sin embargo, la disminución de la perfusión tisular secundaria al bloqueo excesivo de los canales de calcio vasculares complica la distribución de la glucosa en el tejido. Simultáneamente, la hipoinsulinemia y la resistencia a la insulina impiden la captación de glucosa por parte de las células miocárdicas y el músculo liso vascular, limitando así la utilización de la glucosa como sustrato energético. La falta de sustrato energético exacerba la depresión cardiovascular que ya está comprometida por el bloqueo de los canales de calcio.
Estos mecanismos condujeron a la hipótesis de que la administración de dosis altas de insulina para tratar la intoxicación por BCC podría compensar la hipoinsulinemia y la resistencia a la insulina y, como resultado, podría interrumpir el círculo vicioso que es responsable del deterioro hemodinámico progresivo y, en última instancia, de la muerte del paciente. La eficacia y seguridad de este tratamiento se ha demostrado en varios casos de intoxicación por BCC .
La hiperinsulinemia-euglucemia terapéutica consiste en una infusión continua de insulina regular de acción corta a dosis altas (0,5-1 UI/kg) con infusión concomitante de glucosa que se titula para mantener la glucemia dentro de los límites normales, lo que puede requerir una dosis de glucosa de 15-30 g/h.
La emulsión de lípidos se ha utilizado para tratar la intoxicación por anestésicos locales. No hay datos suficientes que apoyen el uso de la emulsión lipídica como opción de primera línea; sin embargo, este tratamiento se ha utilizado como terapia de rescate en la intoxicación farmacéutica por otros fármacos lipofílicos, en particular los BCC . No se conoce el mecanismo de acción exacto de este tratamiento. La teoría más aceptada es que la emulsión actúa como un «sumidero de lípidos», rodeando una molécula de fármaco lipofílico y haciéndola ineficaz.
4. Conclusiones
La combinación de la terapia de hiperinsulinemia-euglucemia y emulsión lipídica fue eficaz para la recuperación hemodinámica de un paciente con shock cardiogénico refractario secundario a una intoxicación grave por diltiazem. La prescripción temprana de estas terapias en pacientes con intoxicación por BCC puede mejorar su pronóstico.
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