Vías de señalización de la insulina

La unión de la insulina a su receptor afín unido a la superficie celular provoca un cambio conformacional que inicia una cascada de eventos de señalización. La autofosforilación por parte de la tirosina quinasa del receptor de insulina va acompañada de la fosforilación de tirosina de los sustratos del receptor, como el sustrato del receptor de insulina (IRS) y las proteínas transformantes que contienen el dominio de homología 2 de Src (SHC). La fosforilación del IRS permite la unión de la fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K) y la síntesis de fosfatidilinositol (3,4,5)-trisfosfato (PIP3), lo que finalmente conduce a la fosforilación y activación de la proteína quinasa B (AKT) específica de serina/treonina. Tras su activación, la AKT interactúa con varios sustratos que median los efectos anabólicos de la insulina; entre ellos se encuentran la captación de glucosa, la síntesis de glucógeno, la lipogénesis de novo y la síntesis de proteínas. Otras vías desencadenadas por el receptor de insulina activado comprenden la fosforilación de SHC, seguida de la activación de la vía del sarcoma de rata (Ras)-fibrosarcoma de aceleración rápida (Raf)-proteína cinasa activada por mitógenos (MEK)-señal extracelular regulada (ERK). La cinasa terminal ERK es una cinasa activada por mitógenos que promueve la proliferación celular y otras actividades celulares, incluida la síntesis de proteínas. Otra vía desencadenada por el receptor de insulina activado implica la activación de la NADPH oxidasa 4 y la posterior inhibición mediada por peróxido de hidrógeno de la fosfatasa y tensina homóloga (PTEN), que es un importante regulador negativo de la señalización de PI3K (Fig. 1).

Fig. 1

La señalización metabólica de la insulina es anabólica. La señalización de la insulina a través del receptor de insulina involucra varias vías y resulta en un estado anabólico del metabolismo. La vía canónica a través de las fosfocinasas PI3K y AKT/PKB promueve la captación de glucosa y la síntesis de glucógeno y lípidos, mientras que la lipólisis se inhibe en los adipocitos, así como la gluconeogénesis hepática. Además, las quinasas AKT activan el mTORC1, que favorece la lipogénesis de novo y la síntesis de proteínas. La vía de señalización de la insulina a través de SHC y las MAP quinasas MEK y ERK promueve la proliferación celular y la síntesis de proteínas. Otra vía de señalización de la insulina implica a NOX4 y la inhibición de PTEN, un inhibidor de la vía PI3K-AKT

Secreción de insulina

La secreción de insulina por parte de las células β de los islotes pancreáticos responde al nivel de nutrientes circulantes como la glucosa, los aminoácidos y los ácidos grasos libres. Los edulcorantes pueden aumentar aún más la secreción de insulina inducida por los carbohidratos. Un gran número de factores endógenos contribuyen a la regulación de la actividad de las células β, ya sean estimulantes, inhibidores o ambos dependientes del contexto. Entre ellos se encuentran las hormonas, los neurotransmisores y los mediadores inmunitarios. La insulina es esencial para mantener la homeostasis de la glucosa, principalmente facilitando la captación de glucosa en las células musculares y adiposas después de las comidas mediante la translocación del transportador de glucosa 4 . En ausencia de suministro de glucosa en la dieta y tras el agotamiento de las reservas de glucógeno, la glucosa en circulación procede principalmente de la gluconeogénesis en el hígado. Si los niveles de insulina circulante están por debajo de las concentraciones necesarias para estimular la captación de glucosa de la sangre, las reservas endógenas de grasa y proteínas deben utilizarse para la producción de energía. Para el mantenimiento de la vida en estado de ayuno, los niveles de insulina circulante oscilan entre aproximadamente 25 y 70 pmol/l (percentil 25-75%), según se determinó para personas adultas sanas en la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición (NHANES) . En respuesta a las comidas con contenido variable de hidratos de carbono, los niveles de insulina pueden aumentar hasta el rango de aprox. 300-800 pmol/l .

La insulina promueve la obesidad

Hace casi 100 años, las inyecciones de insulina eran una de las opciones de terapia en personas no diabéticas que sufrían desnutrición en el contexto de diversas enfermedades. Las dosis de insulina se situaban en el rango de las aplicadas en la diabetes tipo 1 y provocaban un aumento del apetito y del peso . De hecho, una de las principales funciones de la insulina como hormona anabólica es favorecer el almacenamiento de energía frente a su utilización. Esto se refleja en el hallazgo de que la infusión de insulina (1 mU/kg/min) inhibe significativamente la lipólisis en el músculo esquelético (alrededor del 43%) y es aún más eficaz en el tejido adiposo (alrededor del 75%) . La duplicación de los niveles de insulina en ayunas basta para inhibir la lipólisis en aproximadamente un 50% y para promover la lipogénesis (para ambos, concentración media de insulina para un efecto del 50% (EC50) de aproximadamente 80 pmol/l) . A este nivel de insulina, la gluconeogénesis sigue en curso. Para una inhibición semimáxima de la gluconeogénesis, las concentraciones de insulina deben aumentar hasta aproximadamente 160 pmol/l en la circulación arterial. Para estimular la captación de glucosa hasta la mitad del máximo, los niveles de insulina deben elevarse a niveles aún más altos, aproximadamente diez veces las concentraciones de insulina en ayunas (percentiles 25-75% para estimular la captación de glucosa, aproximadamente 350-480 pmol/l) . Por lo tanto, un modesto aumento (duplicación) de los niveles de insulina en ayunas ya inhibirá sustancialmente la lipólisis y promoverá la lipogénesis, mientras que la gluconeogénesis aún no se inhibe. Dado que estos pequeños aumentos de las concentraciones sistémicas de insulina son suficientes para favorecer la adipogénesis, los niveles de insulina en ayunas y diurnos son un factor determinante del riesgo de obesidad. De hecho, varios datos apoyan el papel promotor de la obesidad de la insulina (para una revisión detallada véase ) (Fig. 2).

Fig. 2

La insulina promueve la obesidad. Varios tipos de observaciones independientes apoyan la conclusión de que la insulina promueve la adipogénesis y la obesidad. Para más detalles, véase la descripción en el texto general

Estos incluyen estudios epidemiológicos, que encontraron que los altos niveles de insulina en ayunas (y la resistencia a la insulina concomitante) en niños y adolescentes se asocian con un mayor aumento de peso en años posteriores . Los estudios en adultos son menos consistentes. Las intervenciones farmacéuticas que reducen la secreción de insulina, como el tratamiento con diazóxido u octreotida, provocaron una importante pérdida de peso corporal . Esto encaja con la observación de que el tratamiento con insulina promueve el aumento de peso . Una razón probable es que los niveles de insulina en el rango normal alto están cerca de las concentraciones EC50 para la inhibición de la lipólisis .

En ratones, la modesta disminución de las concentraciones de insulina circulante por la manipulación genética de los genes de la insulina causó resistencia al aumento de peso a pesar de una dieta alta en grasas . La disminución de la expresión del gen de la insulina en ratones adultos mediante la ablación parcial del gen revirtió la obesidad inducida por la dieta . En los hombres, el polimorfismo Hph1 «T» en la región del gen de la insulina se asoció con niveles más altos de insulina en ayunas y un aumento de peso más rápido en personas obesas . Un análisis de aleatorización mendeliana demostró que las personas con una mayor secreción de insulina a la glucosa oral determinada genéticamente presentaban un mayor índice de masa corporal (IMC) , lo que apoya una relación causal entre la insulina y el riesgo de obesidad.

En conjunto, los niveles normales de insulina de moderados a altos en personas metabólicamente sanas parecen ser un factor de riesgo para el desarrollo de la obesidad.

Las concentraciones elevadas de insulina perjudican las funciones celulares -la «toxicidad» de la insulina»

Existen numerosas pruebas de que los aumentos transitorios de los niveles de mediadores metabólicos o inmunitarios son respuestas fisiológicas benignas a los desafíos bioquímicos, como el aumento de la glucosa sistémica o de las citocinas tras las comidas. Sin embargo, las elevaciones crónicas de dichos mediadores, aunque sean de modesta amplitud, suelen ser perjudiciales para las funciones celulares . En el caso de la glucosa, se acuñó el término toxicidad de la glucosa para describir este fenómeno. Las condiciones prolongadas de concentraciones elevadas de glucosa causan la disfunción de numerosos tipos de células en el cuerpo, incluyendo las células beta, las neuronas y el endotelio, a través de varias vías, incluyendo el aumento del estrés oxidativo y la activación de la vía del sorbitol . Como se describe a continuación, parece haber un resultado perjudicial similar de las concentraciones de insulina elevadas a largo plazo en las funciones celulares, un término correspondiente sería la toxicidad de la insulina.

Cuando las células están expuestas a niveles de insulina continuamente elevados, hay una regulación parcial de la señalización de la insulina. La «resistencia a la insulina» resultante no se debe principalmente a una menor expresión del receptor de insulina en la superficie celular, sino a un deterioro de la transducción de la señal de insulina como resultado de la disfunción del receptor. En respuesta a una hiperinsulinemia prolongada, se produce una disminución de la autofosforilación del receptor de insulina, en comparación con la observada tras una exposición a corto plazo a la insulina, y los pasos posteriores de la vía de señalización PI3K-AKT se ven afectados . En consecuencia, en las células musculares y adiposas hay una menor translocación de GLUT 4 a la superficie celular estimulada por AKT (Fig. 3). Así pues, la resistencia a la insulina puede considerarse un mecanismo de protección para evitar la activación excesiva del transporte de glucosa desde la sangre a pesar de los niveles crónicamente elevados de insulina, para mantener la homeostasis de la glucosa in vivo y para mitigar el estrés metabólico y oxidativo debido a la afluencia excesiva de glucosa . La limitación de la exportación de glucosa desde la sangre no requiere necesariamente la amortiguación de la señalización de la insulina. Durante las primeras semanas de alimentación con una dieta alta en calorías, los ratones muestran una disminución de la captación de glucosa dependiente de la insulina a pesar de que la fosforilación de AKT estimulada por la insulina no está alterada (Fig. 3). Un aspecto interesante es que la partición de las isoformas A y B del receptor de insulina y de los receptores híbridos de insulina/factor de crecimiento similar a la insulina-1 entre los tipos celulares puede contribuir a la resistencia a la insulina en algunos tejidos, pero se desconoce la relevancia fisiopatológica .

Fig. 3

Señalización de la insulina durante la resistencia a la insulina. Durante la resistencia a la insulina, la señalización a través de las quinasas AKT está parcialmente alterada. No todas las vías dependientes de AKT se ven afectadas, así como otras vías de señalización, lo que indica que la resistencia a la insulina es selectiva. Por lo tanto, la hiperinsulinemia, en presencia de resistencia a la insulina, promueve las actividades celulares anabólicas a través de la vía MEK-ERK y a través de mTORC1. Aunque la vía PI3K/AKT está alterada durante la resistencia a la insulina, y sólo proporciona una translocación insuficiente de GLUT4 para la captación de glucosa y una activación deficiente de eNOS, parece haber una activación normal de mTORC1. Además de las consecuencias anabólicas de la señalización a través de la vía MEK/ERK representada en la figura, hay una mayor expresión de ET-1 y PAI-1 (no mostrada), así como una inhibición de la autofagia y del factor nuclear Nrf2, que compromete el recambio de constituyentes celulares y los mecanismos de defensa de las células frente al estrés radical, respectivamente. La hiperinsulinemia regula a la baja la captación de glucosa no sólo a través de la inhibición de la vía PI3K/AKT («resistencia a la insulina»), sino también a través de otras vías aún desconocidas

El fenómeno de la toxicidad de la insulina surge en parte del hecho de que existen respuestas celulares adicionales a los niveles elevados de insulina que no se atenúan durante la resistencia a la insulina (Fig. 3). Éstas comprenden el aumento de la síntesis de proteínas y la acumulación de proteínas ubiquitinadas o modificadas de otro modo, probablemente debido a una degradación insuficiente de estos polipéptidos. Se ha observado un papel importante de la señalización de la insulina a través de la vía canónica de la proteína activada por mitógenos (MAP) Ras-MEK-ERK, así como a través de la activación de la NADPH oxidasa 4 . Incluso algunas vías dependientes de AKT no parecen ser suprimidas por la resistencia a la insulina, como la lipogénesis de novo en los hepatocitos o el aumento de la diana mecánica del complejo 1 de la rapamicina (mTORC1). El aumento de la actividad de mTORC1 conduce a un aumento de la síntesis de proteínas y a un deterioro de las funciones celulares, en gran parte debido a la supresión de la autofagia.

Por lo tanto, la exposición crónica de las células a altas concentraciones de insulina en el ambiente provoca un desequilibrio de las respuestas celulares debido a la regulación a la baja de algunas vías de señalización de la insulina («resistencia a la insulina») pero no de otras. El estado funcional resultante de las células se caracteriza por una actividad anabólica desequilibrada de la insulina que favorece la síntesis de proteínas mientras suprime la autofagia. Esta última inhibe la eliminación autofágica y el recambio de proteínas y lípidos, lo que favorece la senescencia celular . En experimentos a corto plazo de exposición a niveles elevados de insulina, se observa una respuesta de estrés celular protectora, la respuesta de proteínas no plegadas, probablemente debida a la acumulación de proteínas derivadas en ausencia de una eliminación suficiente. En la resistencia a la insulina crónica inducida experimentalmente o asociada a la diabetes (e hiperinsulinemia), dicha respuesta de estrés protectora del retículo endoplásmico a niveles altos de insulina está disminuida o ausente.

Otra actividad de la insulina es la supresión de la transcripción del factor nuclear Nrf2 a través de la inducción de las ribonucleoproteínas heterogéneas F y K . Nrf2 es el regulador central de la respuesta protectora de las células contra el estrés oxidativo y otros tipos de estrés electrolítico . Se espera que la supresión de la expresión de Nrf2 perjudique la capacidad de defensa antioxidante y citoprotectora de las células. La señalización de la insulina necesaria para la inhibición de Nrf2 se produce a través de la vía de la MAP quinasa y, por tanto, no se ve mitigada por la resistencia a la insulina (Fig. 3). Por lo tanto, se puede suponer que la hiperinsulinemia aumenta la susceptibilidad de las células contra el estrés oxidativo u otro tipo de estrés electrofílico causado por insultos ambientales. Por lo tanto, la exposición prolongada de las células a altas concentraciones de insulina puede considerarse tóxica. De hecho, se ha comprobado que la exposición a 0,5 nmol/l de insulina provoca daños en el ADN de varios tipos de células, incluidos los linfocitos humanos. En la única concentración probada (100 nmol/l), la insulina altera la defensa contra los radicales de oxígeno y sensibiliza las vías de apoptosis en los islotes humanos . En el cerebro de los ratones, la hiperinsulinemia altera las funciones electrofisiológicas de las neuronas y el recambio de proteínas, provocando una transición a un estado celular senescente y un declive cognitivo concomitante . La propiedad tóxica directa de la insulina merece un estudio más profundo.

Las concentraciones de insulina crónicamente elevadas deterioran las funciones corporales

Longevidad

La lista anterior de respuestas celulares perjudiciales a las concentraciones elevadas de insulina en el ambiente sugiere deterioros funcionales concomitantes a nivel del organismo. Esto encaja con el impacto observado de la insulina en la longevidad. Los estudios realizados en sistemas modelo no vertebrados, como el nematodo Caenorhabditis elegans o la mosca de la fruta Drosophila melanogaster, revelan que la actividad moderada o elevada de la insulina acorta la vida. Un hallazgo consistente de los estudios en modelos de ratón es que la disminución de la señalización de las hormonas anabólicas como la insulina, el factor de crecimiento similar a la insulina o la hormona del crecimiento resulta en una vida prolongada . La alteración del gen del sustrato 1 del receptor de la insulina provocó una resistencia a la insulina con defectos en la señalización de la misma y condujo a una prolongación de la vida en un 14-16% . La eliminación del receptor de la insulina en el tejido adiposo de los ratones dio lugar a un aumento del 18% de la esperanza de vida. La alteración del gen Ins1 y de uno de los dos alelos Ins2 del ratón redujo los niveles de insulina en un 25-34% (ratones Ins2+/- frente a controles Ins2+/+) en ratones hembra envejecidos sin alterar los niveles del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF)-1 circulante. Estos ratones experimentales envejecidos mostraron una menor glucosa en ayunas, una mayor sensibilidad a la insulina y una prolongación de la vida útil del 3 al 11% en dos dietas diferentes. De forma concomitante, el proteoma y el transcriptoma indicaron un perfil asociado al envejecimiento saludable. Un aspecto importante es que este estudio abordó selectivamente la insulina. Otras intervenciones para promover la longevidad o prolongar la esperanza de vida, como la restricción calórica, no sólo reducen los niveles circadianos de insulina, sino que también afectan a otras hormonas, como el IGF-1. La insulina, el IGF-1 y los receptores híbridos insulina/IGF-1 comparten la señalización a través de PI3K y AKT. La subsiguiente activación de la proteína quinasa mTORC1 es una vía importante para apoyar el crecimiento somático, la síntesis de proteínas y la fertilidad, mientras que impide la autofagia y la vida útil. La supresión de la señalización mTOR mediante el tratamiento con rapamicina prolonga la vida en organismos modelo y en ratones. En los seres humanos, la hiperinsulinemia en la diabetes (pre) tipo 2 se asocia a un aumento de la actividad de mTORC1 que puede tener un impacto negativo en la supervivencia de las células beta, la esperanza de vida y la longevidad. En el Estudio de Longevidad de Leiden, el seguimiento de nonagenarios durante 10 años mostró una fuerte asociación de los niveles bajos de insulina y glucosa con el envejecimiento saludable.

Dado que tanto el IGF-1 como la insulina emplean PI3K y AKT para la transducción de señales, es difícil desentrañar la contribución de la insulina frente al IGF-1 a la modulación de la longevidad. En modelos animales, la disminución selectiva de los niveles de insulina circulante mejoró la esperanza de vida de los ratones, y en las personas mayores del Estudio de Longevidad de Leiden, sólo la insulina y la glucosa, pero no el IGF-1, cumplieron sistemáticamente los cuatro criterios predefinidos de envejecimiento saludable . Por lo tanto, puede concluirse que las bajas concentraciones de insulina circulante no son sólo un marcador de longevidad, sino que están implicadas de forma causal en la promoción de la duración de la salud o la prolongación de la vida.

Combinación perjudicial de la hiperinsulinemia con la resistencia a la insulina

La resistencia a la insulina se define como un efecto atenuado de la insulina sobre la homeostasis de la glucosa en sangre, principalmente por una exportación menos eficiente de la glucosa de la sangre al músculo esquelético, al tejido adiposo y al hepático. Las concentraciones de insulina permanentemente elevadas en la sangre se consideran a menudo como un intento de superar la resistencia a la insulina. De hecho, la inducción de la resistencia a la insulina por la alteración genética de la señalización de la insulina, así como por el aumento de los niveles de la hormona del crecimiento o un entorno inflamatorio, provoca hiperinsulinemia . La causalidad opuesta es de mayor relevancia. La hiperinsulinemia durante la infusión de insulina en humanos conduce a la resistencia sistémica a la insulina , mientras que in vitro, las altas concentraciones de insulina en el ambiente provocan un aumento de la resistencia a la insulina en adipocitos aislados . Un análisis resumido de nueve estudios en roedores y siete ensayos en humanos confirmó que el primer cambio detectable en el estado de ayuno, después de alimentarse con una dieta alta en calorías durante varios días, es un aumento de las concentraciones basales de insulina, pero no de las concentraciones de glucosa en sangre ni de la resistencia a la insulina . Tanto el aumento de la secreción de insulina por parte de las células ß como la disminución del aclaramiento de insulina en el hígado contribuyen a elevar los niveles de insulina después de las comidas, siendo esto último lo más importante en el caso de los alimentos ricos en carbohidratos.

La combinación de hiperinsulinemia y resistencia a la insulina parece promover la hipertensión y la aterogénesis (Fig. 4). Una molécula importante para mantener la función de los vasos, incluida la relajación de la capa de músculo liso arterial, es el óxido nítrico (NO), que es generado por la NO sintasa endotelial (eNOS). La insulina aumenta la producción de NO mediante la modificación postraduccional de la eNOS a través de la actividad PI3K/AKT; sin embargo, este mecanismo se suprime durante la resistencia a la insulina. La disminución de la producción local de NO perjudica la relajación del músculo liso arterial y la vasodilatación concomitante. Un factor importante en este contexto es la homeostasis de iones de calcio de las células del músculo liso vascular. En condiciones fisiológicas, la insulina favorece tanto la entrada de calcio en el citoplasma de las células musculares lisas a través de varios canales iónicos, incluidos los canales de Ca2+ de tipo L y los operados por el almacén, como la salida de iones de Ca2+ y K+ mediada por el NO, que impide la fosforilación de la cadena ligera de miosina inducida por los iones de calcio y la contractilidad vascular concomitante. Durante la resistencia a la insulina, la producción de NO se ve afectada, mientras que el efecto de apoyo de la insulina sobre la afluencia de iones de calcio (a través de PI3K delta y posiblemente de la vía MEK-ERK) y la vasoconstricción siguen presentes (fig. 4).

Fig. 4

Hiperinsulinemia, resistencia a la insulina y enfermedad cardiovascular. Las concentraciones elevadas de insulina en la sangre pueden producirse debido a la predisposición genética, la sobrealimentación o el tratamiento con altas dosis de insulina de la diabetes de tipo 2. La hiperinsulinemia induce la «resistencia a la insulina» como respuesta de defensa para mantener la homeostasis de la glucosa. Por el contrario, la resistencia a la insulina puede ser inducida directamente, por ejemplo, por la hormona del crecimiento o las citoquinas proinflamatorias. La hiperinsulinemia y la resistencia a la insulina aumentan el riesgo de enfermedades cardiovasculares, al inducir la disfunción endotelial, la supresión de la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) y la activación y promoción de la afluencia de iones de calcio en las células musculares lisas, lo que provoca un aumento del tono vascular, una mayor reabsorción de iones de sodio en los túbulos renales, la adhesión de macrófagos a la pared de los vasos y el desarrollo de lesiones arteriales con un aumento de la actividad de la lipoproteína lipasa y la enfermedad cardiovascular

Al mismo tiempo, la insulina señala a través de la vía de la proteína activada por mitógenos (MAP) quinasa para regular al alza la expresión de endotelina-1 (ET-1), el inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1), las moléculas de adhesión y las citoquinas proinflamatorias . El sistema renina-angiotensina se activa en el contexto de la disfunción endotelial y contribuye, junto con la disminución de la producción de NO y el aumento de la secreción de ET-1, a la rigidez vascular y a la regulación del tono vascular. En ausencia de hiperinsulinemia/resistencia a la insulina, los niveles más bajos de insulina ejercen menos actividades proaterogénicas potenciales que son contrarrestadas por la producción local de NO estimulada por la insulina.

Los niveles elevados de insulina también aumentan el riesgo de hipertensión al potenciar la reabsorción renal de iones de sodio por varios sistemas de transporte en diferentes segmentos de la nefrona (Fig. 4). La señalización de la insulina se produce a través del sustrato del receptor de la insulina 2 (IRS2) y no se suprime durante la resistencia a la insulina, mientras que la señalización a través del IRS1 para los mecanismos de contrarregulación, incluida la producción local de NO, está deteriorada . Estas acciones perjudiciales pueden atenuarse durante la hiperinsulinemia crónica/resistencia a la insulina . Sin embargo, un metaanálisis de 11 estudios epidemiológicos prospectivos mostró que el riesgo relativo conjunto de hipertensión era de 1,54 cuando se comparaba la categoría más alta con la más baja de los niveles de insulina en ayunas, y de 1,43 cuando se comparaban las categorías más altas con las más bajas (selectivas) de resistencia a la insulina, calculadas como evaluación del modelo de homeostasis de la resistencia a la insulina (HOMA-IR).

Como consecuencia de la disfunción endotelial durante el tratamiento prolongado con insulina, se forman lesiones arteriales ricas en lípidos . La progresión de las lesiones tempranas de estrías grasas a placas se acompaña de la adhesión y la actividad proinflamatoria de los macrófagos, que acaban convirtiéndose en células espumosas. Este proceso está impulsado por la actividad de la lipoproteína lipasa endotelial y de los macrófagos, como demuestra la observación de una menor aterosclerosis en ratones con el gen de la lipoproteína lipasa inactivado . La actividad de la lipoproteína lipasa en los macrófagos aumenta con niveles más altos de insulina in vivo, pero no hay un efecto estimulante directo de la insulina en los macrófagos aislados.

La preocupación de que la hiperinsulinemia pudiera promover la enfermedad arterial en las personas diabéticas, se desarrolló a finales de los años 60, debido al aumento constante de la incidencia de la aterosclerosis en las personas diabéticas, a pesar de la mejora de la glicemia y la disminución del riesgo de cetosis debido a la terapia con insulina . Desde entonces, una gran cantidad de datos respaldan la observación de que la resistencia a la insulina (y la hiperinsulinemia) es un marcador de mayor riesgo de enfermedad cardiovascular en la población general y en los pacientes con diabetes . Aunque los estudios observacionales sugieren una relación aproximadamente lineal entre la gravedad de la hiperglucemia y el daño vascular, varios grandes ensayos controlados aleatorios han demostrado que el control glucémico intenso per se no disminuye el riesgo de eventos macrovasculares/cardiovasculares; de hecho, el tratamiento con insulina puede incluso aumentar el riesgo . Sin embargo, estos ensayos no fueron aleatorizados para el tratamiento con insulina, y el tratamiento de los factores de riesgo de ECV no se mantuvo similar entre los subgrupos de pacientes. En el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), la hiperinsulinemia y la resistencia a la insulina no fueron mitigadas por el tratamiento con insulina, y los niveles de insulina en plasma en ayunas incluso aumentaron . Por el contrario, en el UKPDS y en otros ensayos , el tratamiento oral con la biguanida metformina redujo el riesgo de eventos cardiovasculares y, paralelamente, disminuyó la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia.

En los estudios epidemiológicos de la diabetes de tipo 2, se ha observado sistemáticamente que la adición de insulina al régimen de tratamiento o la intensificación del tratamiento con insulina dan lugar a una mayor tasa de eventos cardiovasculares (Fig. 5). De hecho, se ha demostrado que el riesgo aumenta con el incremento de la dosis de insulina . Estos estudios epidemiológicos pueden adolecer de un factor de confusión residual, ya que es difícil tener en cuenta el estadio posiblemente más avanzado de la enfermedad de los pacientes que reciben insulina. Una mayor tasa de eventos hipoglucémicos puede ser un factor de confusión adicional. Sin embargo, las covariables consideradas en los análisis estadísticos cubren una amplia gama de factores de riesgo potenciales de 18 categorías diferentes (Tabla 1 del Suplemento). Los grandes ensayos controlados aleatorios como el UKPDS o el ensayo Outcome Reduction With Initial Glargine Intervention (ORIGIN) no observaron un aumento de la incidencia de enfermedades cardiovasculares con el tratamiento con insulina, pero estos ensayos se centraron en un tratamiento con dosis bajas de insulina de hasta una mediana de 40 UI/día (o 0,4 UI/kg/día), respectivamente. No se han llevado a cabo ensayos aleatorios similares sobre el tratamiento con dosis más elevadas de insulina, como es habitual en las condiciones del mundo real. Estudios recientes de entornos clínicos del mundo real informan de dosis medias diarias de insulina basal cercanas a 0,60 UI/kg en el estudio canadiense REALITY para pacientes con diabetes tipo 2 con experiencia en el uso de insulina y de 0,73 UI/kg en una encuesta a médicos en Nueva York . En el estudio europeo multicéntrico EU-TREAT, las dosis medias de insulina de referencia se situaron entre 32 y 54 U al día, dependiendo del tipo de régimen terapéutico de insulina aplicado . Puede concluirse que, en las condiciones del mundo real, la mayoría de los pacientes con diabetes tipo 2 con experiencia en el uso de insulina reciben dosis de insulina al día más altas que las probadas en el UKPDS o en el ORIGIN.

Fig. 5

Razón de riesgo de la medicación con insulina frente a diferentes medicamentos de referencia. Se muestran las razones de riesgo (HR) ajustadas para cada estudio con un intervalo de confianza del 95%. #Exposición moderada a la insulina; +exposición alta a la insulina; *dosis moderada de insulina (75 a < 100 unidades por día); §dosis alta de insulina (> 100 unidades por día)

A falta de ensayos controlados aleatorios, la aleatorización mendeliana es un enfoque apropiado para probar una relación causal en humanos. Los estudios de aleatorización mendeliana utilizan el hallazgo de que algunos genotipos están asociados con niveles altos o bajos de insulina en ayunas. Al comparar individuos portadores de alelos ≥ 17 que elevan los niveles de insulina en ayunas con aquellos que presentan niveles bajos de insulina en ayunas determinados genéticamente, se observó un mayor riesgo de presión arterial elevada, enfermedades cardiovasculares y diabetes tipo 2 . En dos grandes estudios recientes de aleatorización mendeliana, un perfil genético que predice niveles elevados de insulina en la sangre, tras el ajuste por el IMC, se asoció también con un aumento de la presión arterial sistólica y del riesgo de infarto de miocardio .