Abstract

Los herpesvirus humanos (HHV-) 6A y HHV-6B son dos β-herpesvirus distintos que se han asociado a diversas enfermedades neurológicas, como encefalitis, meningitis, epilepsia y esclerosis múltiple. Aunque se reconoce que la reactivación de ambos virus es la causa de algunas complicaciones neurológicas en condiciones de inmunosupresión, su implicación en las enfermedades neuroinflamatorias en personas inmunocompetentes aún no está clara, y los mecanismos implicados no se han dilucidado completamente. Aquí revisamos los datos disponibles que aportan pruebas de la capacidad de los HHV-6A y -6B para infectar el sistema nervioso central e inducir respuestas proinflamatorias por parte de las células infectadas. Discutimos el papel potencial de ambos virus en las patologías neuroinflamatorias y los mecanismos que podrían explicar la neuropatogénesis inducida por el virus.

1. Introducción

El herpesvirus humano (HHV-) 6 fue aislado por primera vez en 1986 por Salahuddin y sus colegas . Este virus de ADN envuelto pertenece a la familia de los β-herpesvirus y, junto con su homólogo más cercano HHV-7, forma la subfamilia de los roseolovirus. El HHV-6 está ampliamente extendido en la población (seroprevalencia > 90%) y puede establecer una infección persistente y, la mayoría de las veces, asintomática en los seres humanos. Basándose en características genéticas, epidemiológicas y funcionales, las numerosas cepas aisladas del HHV-6 se separaron inicialmente en dos variantes, el HHV-6A y el HHV-6B, que recientemente se han reconocido como dos virus distintos. El HHV-6A y el HHV-6B comparten una identidad de secuencia global del 90%, y varios marcos de lectura abiertos están presentes sólo en uno de los dos virus. La infección primaria por el HHV-6B suele producirse antes de los dos años de edad; el virus se transmite a través de la saliva y los contactos estrechos con los padres y provoca el exantema subitum (o roséola), una enfermedad febril benigna con erupción cutánea. Se cree que la infección por el HHV-6A se produce más tarde en la vida y todavía no se ha identificado claramente como el agente causante de ninguna enfermedad.

Hasta la fecha, el único receptor celular identificado tanto para el HHV-6A como para el -6B es la proteína transmembrana reguladora del complemento CD46 . Esta proteína se expresa de forma ubicua en los seres humanos, lo que permite a los virus infectar una amplia gama de células y tejidos, incluidas las células del sistema nervioso central (SNC). Ambos virus tienen un alto tropismo hacia las células T, que son las mejores productoras de virus in vitro, y pueden establecer una infección persistente en diferentes tejidos, incluyendo las glándulas salivales (sólo para el HHV-6B) y los linfocitos periféricos.

En pacientes inmunodeprimidos, el HHV-6A y el -6B se reactivan con frecuencia y pueden provocar patologías neurológicas. Además, muchos estudios clínicos han informado de una asociación entre el HHV-6A y -6B y enfermedades neuroinflamatorias, como la encefalitis o la esclerosis múltiple (EM), lo que sugiere un papel de ambos virus en los procesos inflamatorios. De hecho, aunque los HHV-6A y -6B se consideran generalmente como agentes inmunosupresores, lo que les permite evadir el sistema inmunitario, se están acumulando informes que muestran sus propiedades proinflamatorias. Aquí revisamos los datos disponibles que aportan pruebas de la infección por HHV-6A y -6B en el cerebro humano y de su implicación en enfermedades neurológicas, y discutimos los posibles mecanismos por los que podrían participar en la neuroinflamación.

2. El HHV-6A y el HHV-6B son virus neurotrópicos

2.1. Pruebas de la presencia del HHV-6A y -6B en el cerebro

Aunque el HHV-6 se identificó por primera vez como un virus linfotrópico, ahora se admite que tanto el HHV-6A como el -B también pueden infectar el cerebro. De hecho, varios estudios han informado de la presencia de ADN del HHV-6 en diferentes regiones cerebrales de adultos sanos inmunocompetentes, así como de algunos transcritos virales, utilizando técnicas de hibridación in situ . Sin embargo, en la mayoría de estos estudios, los investigadores no detectaron antígenos virales, lo que sugiere que el HHV-6 puede establecer una infección latente en el cerebro en condiciones normales. En general, el ADN del HHV-6B se encontró con más frecuencia en el cerebro que el del HHV-6A , en correlación con su mayor prevalencia, lo que indica que ambos virus tienen propiedades neuroinvasivas similares. En contradicción, el análisis de la presencia de ADN de HHV-6A y -6B en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de los niños con infección primaria aguda sugirió que la infección por HHV-6A se restringe con más frecuencia al cerebro . En algunos casos, ambos virus pueden coexistir en el cerebro, aunque su ADN se detectó en diferentes áreas cerebrales . Se sabe muy poco sobre los mecanismos de entrada del HHV-6 en el SNC. Se cree que el HHV-6B invade el cerebro y establece una infección persistente directamente después de la infección primaria . Con respecto al HHV-6A, un estudio reciente indicó que podría ser capaz de viajar a través de la vía olfativa para llegar al cerebro, gracias a su capacidad para infectar células gliales especializadas situadas en la cavidad nasal.

2.2. Tropismo celular dentro del cerebro humano

Los análisis histológicos sugieren que el HHV-6A y -6B infectan a los oligodendrocitos in vivo , especialmente en caso de infección productiva (caracterizada por la expresión de ARNm y la producción de proteínas virales). Los experimentos in vitro confirmaron la capacidad del virus para infectar líneas celulares oligodendrogliales , así como oligodendrocitos primarios adultos y precursores primarios de oligodendrocitos, en los que tanto el HHV-6A como el HHV-6B fueron capaces de inducir la formación de sincitios, la detención del ciclo celular y la diferenciación celular . Mediante un análisis histológico, Donati et al. encontraron antígenos del HHV-6 en células que expresaban el marcador astrocitario proteína ácida fibrilar glial (GFAP) en el cerebro de pacientes con epilepsia del lóbulo temporal, lo que indica que el HHV-6 también puede infectar a los astrocitos in vivo . La inoculación del HHV-6A dio lugar a una infección productiva en astrocitos fetales primarios e indujo la apoptosis tanto en las células primarias como en las líneas celulares de astroglioma con formación de sincitios (Figura 1). Por el contrario, la infección de los astrocitos con el HHV-6B parece ser menos eficiente, lo que conduce a la disminución de la carga de ADN viral y a menos cambios morfológicos, lo que indica que los dos virus HHV-6 pueden tener diferentes patrones de infección dentro del cerebro. Se dispone de menos datos sobre la infección de neuronas y células microgliales; sin embargo, algunos estudios sugieren que ambos tipos de células pueden ser susceptibles a la infección del HHV-6A y/o -6B in vitro . El HHV-6A parece ser capaz de inducir la formación de sincitios en líneas celulares de neuroblastoma (Figura 1), y se detectaron neuronas infectadas mediante inmunotinción en pacientes que sucumbieron a la encefalitis por HHV-6.

Tanto el HHV-6A como el -6B son entonces capaces de invadir el sistema nervioso central y establecer una infección persistente. Sin embargo, el HHV-6A parece infectar los astrocitos y las neuronas de forma más eficiente que el HHV-6B, lo que puede conducir a la inducción de diferentes patologías del SNC.

3. Evidencia de los efectos proinflamatorios del HHV-6

El HHV-6 se identificó inicialmente como un virus inmunosupresor. En efecto, la infección primaria por el HHV-6B suele asociarse a una disminución del número de leucocitos , y tanto el HHV-6A como el -6B infectan preferentemente a los linfocitos T in vivo e in vitro, reduciendo su proliferación e induciendo su apoptosis . Sin embargo, también se ha demostrado que el HHV-6A y el -6B presentan propiedades proinflamatorias en diferentes contextos y se han sugerido como agentes potenciales en varias enfermedades inflamatorias, como la hepatitis, el síndrome de Sjögren, la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico y, más recientemente, la tiroiditis de Hashimoto. Aunque estas asociaciones siguen siendo hipotéticas, amplios estudios in vitro proporcionan pruebas de los efectos proinflamatorios del HHV-6A y -6B en una variedad de tipos de células y tejidos (resumidos en la Tabla 1).

Los efectos del HHV-6A y -6B en el perfil de expresión de citoquinas en diferentes tipos de células inmunitarias han sido ampliamente investigados. Algunos estudios han sugerido que ambos virus pueden inducir un perfil Th2 en las células T a través de la inhibición de la secreción de IL-12 por parte de las células dendríticas (DCs) y los macrófagos y a través de la inducción de la producción de IL-10 por parte de las células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) . En contradicción, otros informes han demostrado que la infección por el HHV-6 regula al alza la expresión de citoquinas proinflamatorias, incluyendo la IL-1β, el TNFα y el IFNα en las PBMC , induce el receptor de la IL-18 y el IFNγ, y reduce la expresión de la IL-10 y la IL-14 en las células T , dirigiendo así las células T hacia un fenotipo Th1.

El VHH-6A también demostró exacerbar la citotoxicidad y la producción de IL-15 en las células NK , así como la expresión de TNFα e IL-15 en los monocitos . En las DC plasmocitoides, se ha demostrado recientemente que el HHV-6B induce la producción de IFN de tipo III, que tiene propiedades antivirales similares a las del IFN de tipo I, pero que no tiene ningún efecto sobre el equilibrio Th1/Th2.

Además, los estudios realizados en cultivos ex vivo de tejido linfoide demostraron que tanto el HHV-6A como el -6B pueden inducir la secreción de quimiocinas en las células infectadas. Grivel et al. cultivaron amígdalas humanas recién extirpadas y demostraron que se podía conseguir una infección productiva de HHV-6A y -6B, induciendo un aumento de la expresión de CCL-5 y CCL-3 . Meeuwsen et al. realizaron un análisis de microarrays transcripcionales en astrocitos infectados y demostraron que la infección por el HHV-6A aumentaba la expresión de muchas citoquinas proinflamatorias tras la estimulación con TNFα, IL-1β e IFNγ, incluidas varias quimiocinas (por ejemplo, CCL-2, CCL-5 y CXCL-2). Además, se descubrió que el HHV-6A aumenta la producción de quimiocinas en células endoteliales primarias y en una línea celular de hepatoma, lo que indica que la infección puede promover el reclutamiento de leucocitos en diferentes tejidos objetivo.

En conjunto, estos estudios indican que tanto el HHV-6A como el -6B tienen diversos efectos proinflamatorios en una variedad de tipos celulares. Aunque podrían mostrar efectos antiinflamatorios en algunos tipos celulares, también son capaces de aumentar la producción de citoquinas proinflamatorias por parte de algunos otros tipos celulares (Tabla 1) y de inducir el desarrollo de un fenotipo Th1 en las células T, provocando así la respuesta inmunitaria. Además, participan en el establecimiento de la inflamación en los tejidos infectados al inducir la producción de quimiocinas por parte de las células residentes. Existe una aparente contradicción en los efectos observados de la infección por HHV-6, que incluyen tanto la inducción de la inmunosupresión como la promoción de la inflamación. Estas diferencias pueden depender de los tipos de células analizadas o de la cinética de la infección que representan diferentes etapas de la misma y requerirían estudios adicionales para ser comprendidas mejor.

4. El HHV-6 y las enfermedades neurológicas

El HHV-6A y el HHV-6B se han asociado directa o indirectamente con enfermedades neurológicas , en casos de infección primaria en niños pequeños inmunocompetentes, de reactivación en adultos por lo demás sanos o en pacientes inmunodeprimidos.

4.1. Infección en la «Inmunodepresión». La infección en la población «inmunocompetente»

El VHH-6B fue identificado hace tiempo de forma concluyente como el agente etiológico del exantema subitum (ES), una enfermedad febril infantil común con erupción cutánea . Aunque la ES es generalmente benigna, puede asociarse a diversas complicaciones neurológicas, como convulsiones, ataques y encefalitis, que a menudo provocan ataxia y epilepsia. Las formas más graves de encefalitis asociadas a la ES pueden incluso conducir a un desenlace fatal.

En adultos inmunocompetentes, es más difícil aportar pruebas de la implicación directa del HHV-6A o -6B en las enfermedades neurológicas. Las cargas de ADN viral en el suero y el LCR, así como los niveles de IgM, se utilizan habitualmente para detectar la infección por HHV-6. Según estos datos, se han notificado algunos casos de probable encefalitis o meningoencefalitis relacionadas con el VHH-6 en adultos por lo demás sanos y, en ocasiones, se han tratado con éxito con medicamentos antivirales . Además, los estudios de pacientes con encefalitis de etiología desconocida sugieren fuertemente que el VHH-6 podría estar implicado en el establecimiento de la enfermedad en ciertos casos.

4.2. Reactivación en pacientes inmunodeprimidos

Al igual que para otros herpesvirus humanos latentes, los defectos inmunológicos son capaces de desencadenar la reactivación del HHV-6 a partir de la latencia. De hecho, se ha sugerido que el HHV-6A y el -6B se reactivan en pacientes inmunodeprimidos, que recibieron tratamientos de quimioterapia o fueron diagnosticados de SIDA. Especialmente en los receptores de trasplantes de células madre hematopoyéticas, se detectó ADN de HHV-6 (principalmente -6B) en el suero o en las PBMC en alrededor del 50% de los casos, lo que indica que se ha producido una reactivación viral. En varios informes de casos, en los que no se encontró ninguna otra causa posible, las complicaciones neurológicas en personas inmunodeprimidas se han atribuido a la reactivación del VHH-6 . Su implicación en el desarrollo de la encefalitis se ha visto generalmente respaldada por la detección de ADN viral en el LCR y, más raramente, por la presencia de proteínas virales en las zonas afectadas del cerebro en la autopsia . Además, varios estudios epidemiológicos han sugerido una correlación entre el riesgo de desarrollar síntomas neurológicos y la reactivación del HHV-6.

4.3. Asociación con la esclerosis múltiple

El VHH-6 se ha citado durante mucho tiempo como un posible virus candidato para la etiología de la esclerosis múltiple (EM). La importancia de esta enfermedad neurológica inflamatoria, que representa la primera causa de discapacidad no traumática en adultos jóvenes, inspiró especialmente la investigación en este ámbito. Numerosos estudios clínicos han puesto de manifiesto una correlación entre la EM y varios parámetros que evalúan la infección por el HHV-6. Por ejemplo, los niveles de ADN del VHH-6 en el suero, que son característicos de una infección en curso, aumentan significativamente en los pacientes con EM en comparación con los donantes sanos o con los pacientes con otras enfermedades . El ADN del HHV-6 también se detectó con mayor frecuencia en el LCR y en las células mononucleares de la sangre periférica de los pacientes con EM. Además, los niveles de IgG e IgM específicos del HHV-6 en el suero y en el LCR fueron notificados como más altos en los pacientes con EM en varios estudios , aunque este fenómeno no parece ser específico para el HHV-6. De hecho, algunos grupos han informado de aumentos similares en los títulos de anticuerpos contra otros virus, como el virus de Epstein-Barr o el virus de la varicela-zóster. Soldan et al. también demostraron que las respuestas linfoproliferativas contra los antígenos del HHV-6 estaban aumentadas en los pacientes con EM. El análisis de biopsias cerebrales y tejidos postmortem indicó que el ADN del HHV-6 estaba presente con mayor frecuencia en el cerebro de los pacientes con EM que en los cerebros de control, y que también era más frecuente en las lesiones de la EM que en las zonas normales de los mismos cerebros. Los análisis de inmunohistoquímica confirmaron la presencia de proteínas víricas en los oligodendrocitos y astrocitos del cerebro de los pacientes con EM, con una mayor frecuencia en las placas desmielinizantes. Lo más interesante es que las cargas virales se detectaron con mayor frecuencia y los niveles de IgG específica del VHH-6 aumentaron en los pacientes con EM que experimentaban una exacerbación de la enfermedad, lo que sugiere una correlación entre la infección por el VHH-6 y las recaídas de la EM.

Como la distinción de HHV-6A y -6B como dos virus diferentes se adoptó recientemente, muchos de los estudios iniciales no discriminan entre las dos variantes. Sin embargo, basándose en unos pocos informes, parece que el HHV-6A se encuentra con más frecuencia que el -6B en el suero de los pacientes con EM . Especialmente en caso de infección activa, Álvarez-Lafuente et al. han encontrado sólo HHV-6A . Por el contrario, en un estudio, los niveles intratecales de HHV-6B IgG fueron más abundantes que los de HHV-6A IgG en pacientes con EM, y sólo se encontraron niveles de HHV-6B IgM específicos.

La posible asociación entre la infección por HHV-6A y HHV-6B y la EM se ha discutido a menudo y sigue siendo controvertida. Algunos estudios proporcionaron resultados contradictorios , planteando cuestiones metodológicas y técnicas, especialmente en relación con la elección de los grupos de control y el estado inmunológico de los pacientes incluidos, que a menudo reciben tratamientos inmunosupresores, que pueden provocar por sí mismos la reactivación del herpesvirus latente. Algunos estudios han tenido en cuenta estas cuestiones y, por tanto, aportan datos sólidos que apoyan la existencia de una correlación entre la infección por el VHH-6 y la patología de la EM. Sin embargo, sigue sin estar claro si la infección por el HHV-6 es la causa etiológica, un factor de progresión de la enfermedad o una consecuencia de la EM, por lo que habría que seguir investigando.

5. Mecanismos potenciales de la neuroinflamación inducida por el HHV-6

Aunque el papel potencial del HHV-6A y -6B en la EM no ha sido completamente dilucidado, ambos virus han sido implicados de forma concluyente en algunos casos de encefalitis en pacientes inmunocomprometidos y en complicaciones neurológicas del exantema subitum. Varias observaciones pueden proporcionar explicaciones sobre cómo el HHV-6 podría desencadenar o participar en el establecimiento de la neuroinflamación.

5.1. Mimetismo molecular

Entre los mecanismos propuestos para la autoinmunidad inducida por virus, el mimetismo molecular es uno de los más populares. Basándose en la similitud de la secuencia de péptidos entre las proteínas víricas y las proteínas propias, se ha postulado que las infecciones víricas podrían activar células T de reacción cruzada, capaces de reconocer tanto los antígenos víricos como los propios, lo que podría desencadenar una respuesta autoinmune y causar daños en los tejidos. Varios estudios sugieren que este mecanismo podría estar implicado en la neuroinflamación inducida por el HHV-6. Un primer estudio informó de que entre el 15% y el 25% de los clones de células T específicos del HHV-6 obtenidos de donantes sanos o de pacientes con EM presentaban una reacción cruzada con la proteína básica de la mielina (MBP), uno de los autoantígenos implicados en la patología de la EM. De hecho, se demostró posteriormente que la MBP y la proteína U24 del HHV-6 comparten una secuencia de aminoácidos idéntica de 7 residuos. Además, las células T dirigidas contra un péptido de la MBP también reconocieron un péptido del HHV-6, ya que ambos péptidos contenían la misma secuencia. Curiosamente, las células de reacción cruzada eran más frecuentes en los pacientes con EM que en los controles. Estos datos fueron confirmados por un estudio más reciente, en el que se encontró la presencia de células T citotóxicas CD8+ con reactividad cruzada. En conjunto, estos estudios sugieren que la infección por el HHV-6 puede activar respuestas de células T que pueden dirigirse simultáneamente contra las vainas de mielina, apoyando así firmemente el papel potencial del HHV-6 en las enfermedades autoinmunes que afectan al SNC (Figura 2(a)).

Figura 2

Mecanismos potenciales para la neuroinflamación inducida por el HHV-6. (a) Basándose en las similitudes entre las proteínas virales y las proteínas cerebrales, la infección por el HHV-6A o -6B en la periferia podría conducir a la activación de células T y B de reacción cruzada, capaces de reconocer tanto los antígenos virales como los cerebrales, y al desarrollo de una respuesta autoinmune dirigida al cerebro (mimetismo molecular). Esto promovería la infiltración de linfocitos en el SNC, donde podrían tener actividades citotóxicas contra las células residentes, especialmente los oligodendrocitos que expresan antígenos de mielina (1). La infección periférica también podría aumentar la inflamación al inducir la IL-17 e inhibir la producción de IL-10 por parte de las células T mediante la unión de CD46 (2). (b) La infección de los astrocitos en el cerebro puede conducir a la liberación de citoquinas y quimiocinas proinflamatorias, que promueven la infiltración de leucocitos que expresan el correspondiente receptor de quimiocinas (3). La infección productiva de las células del SNC puede dar lugar a la producción de la quimiocina viral U83, que también puede atraer a los leucocitos al cerebro (4). Por último, la infección de las células endoteliales puede inducir la secreción de quimiocinas, atrayendo así a los leucocitos circulantes y facilitando su transmigración a través de la barrera hematoencefálica (5).

5.2. Infección de células del SNC y creación de un entorno proinflamatorio

Como se ha mencionado anteriormente, el HHV-6A y el HHV-6B son capaces de infectar varios tipos de células del SNC, tanto in vitro como in vivo, y de desencadenar respuestas proinflamatorias en una variedad de células infectadas. En particular, el HHV-6A puede infectar astrocitos primarios e inducir la expresión de varios genes proinflamatorios, especialmente cuando las células han sido pretratadas con citoquinas proinflamatorias. Esto sugiere que el HHV-6A podría potenciar la respuesta proinflamatoria de los astrocitos, aumentando así la infiltración de leucocitos, en pacientes que ya padecen enfermedades neuroinflamatorias (Figura 2(b)).

Recientemente, un estudio sobre células dendríticas demostró que el HHV-6B puede inducir la producción de IFNλ-1 a través de la señalización de TLR-9 . Además, se ha demostrado que TLR-9 se expresa en los astrocitos humanos . Por lo tanto, es probable que el HHV-6A pueda alterar el perfil de expresión de citoquinas de los astrocitos a través de la señalización de TLR-9.

Otros receptores de reconocimiento de patrones, incluyendo TLR-2, -3 y -4, son expresados por las células gliales y las neuronas humanas. Como el HHV-6A y el -6B están presentes en el cerebro de un subgrupo de personas, pueden unirse a estos receptores en el momento de la reactivación y activar respuestas inmunitarias innatas, promoviendo así la inflamación en el SNC.

Otra consecuencia de la infección por el HHV-6 de las células del SNC podría ser el desenmascaramiento de autoantígenos. Se ha demostrado que el HHV-6A induce la muerte celular en oligodendrocitos y astrocitos, ya sea directa o indirectamente, a través de la producción de factores solubles por parte de las células T infectadas productivamente . Por lo tanto, la infección productiva por HHV-6A de las células del SNC o la presencia de linfocitos infectados productivamente en el cerebro podría provocar la muerte de las células gliales y liberar autoantígenos no reconocidos previamente, iniciando así una respuesta autoinmune dirigida al cerebro.

5.3. Quimioatracción de leucocitos a través de la expresión de viroquinas

El genoma del HHV-6 codifica dos receptores acoplados a proteínas G, U22 y U51, similares a los receptores de quimioquinas humanos, y una única proteína similar a la quimioquina, U83. El gen U83 del HHV-6B codifica un agonista funcionalmente activo y altamente específico del receptor de quimioquinas CCR-2 , que se expresa en monocitos y macrófagos. Del mismo modo, el gen U83 del HHV-6A codifica una proteína homóloga que puede unirse con gran potencia a varios receptores, incluidos los CCR-1, -4, -5 y -8 , expresados por una variedad de leucocitos. El U83 es uno de los pocos genes que no están presentes en el genoma del Herpesvirus Humano 7 (HHV-7), el homólogo más cercano del HHV-6A y -6B. Curiosamente, este otro roseolovirus aún no se ha asociado con enfermedades neuroinflamatorias.

Por lo tanto, la infección productiva de las células residentes tanto por el HHV-6A como por el -6B y la producción de la proteína U83 en el cerebro podrían entonces promover la infiltración de leucocitos en el SNC por quimioatracción (Figura 2(b)).

5.4. Infección de las células endoteliales Infección de células endoteliales y reclutamiento de células inmunitarias en el SNC

Varios estudios han demostrado que el HHV-6A puede infectar células endoteliales obtenidas de diferentes órganos , y que la infección induce la producción de quimiocinas proinflamatorias, como CCL-5, CCL-2 y CXCL-8 . El HHV-6A podría entonces ser capaz de infectar las células endoteliales de los vasos cerebrales y, al aumentar la secreción de CCL-5, podría atraer potencialmente a los leucocitos a la barrera hematoencefálica. Además, un estudio informó de que, en el contexto del trasplante de hígado, la infección por el HHV-6 se correlacionaba con la sobreexpresión de moléculas de adhesión celular, como la ICAM-1 y la VCAM-1 en el endotelio vascular, y con el aumento del número de células linfoides infiltradas que expresan sus ligandos, LFA-1 y VLA-4 . Por lo tanto, el HHV-6 podría inducir un aumento similar de la expresión de proteínas de adhesión celular en las células endoteliales del SNC, aumentando así la permeabilidad de la barrera hematoencefálica y facilitando la transferencia de linfocitos autorreactivos en el cerebro (Figura 2(b)).

5.5. La proteína transmembrana CD46 es el único receptor de entrada conocido para la entrada de HHV-6A y -6B. Esta proteína reguladora del complemento también juega un papel importante en la respuesta inmune adaptativa, ya que puede modular las respuestas de las células T dependiendo de la cola citoplasmática que se exprese y puede inducir a las células T CD4+ hacia un fenotipo Tr1, con una alta producción de IL-10 . Se podría entonces plantear la hipótesis de que el HHV-6A y el -6B, al unirse a su receptor, podrían modular sus funciones. En apoyo de esta teoría, un estudio clínico indicó que el aumento de la carga viral del HHV-6 se correlacionaba con una mayor expresión de CD46 en pacientes con EM, y se describieron varias alteraciones en las funciones de CD46; la secreción de IL-10 inducida por CD46 por parte de las células T estaba fuertemente disminuida, mientras que la producción de IL-23 dependiente de CD46 por parte de los DC y la expresión de IL-17 por parte de las células T estaban aumentadas. Esto sugiere que el HHV-6 podría participar en la neuroinflamación en el contexto de la EM, promoviendo procesos inflamatorios a través de la unión de CD46 (Figura 2(a)).

5.6. Interacción con otros agentes infecciosos Interacción con otros agentes infecciosos

En el campo de la EM, se han propuesto muchos factores genéticos y ambientales diferentes como posibles agentes etiológicos. Sin embargo, si se consideran por separado, ninguno de estos candidatos podría relacionarse directamente con la aparición de la enfermedad. Por ello, los esfuerzos se centran ahora en combinaciones de factores, que incluyen tanto agentes exógenos, como las condiciones de vida o las infecciones víricas y bacterianas, como factores endógenos, como las predisposiciones genéticas. Un buen ejemplo de estas posibles combinaciones es la interacción entre las infecciones por herpesvirus y los retrovirus endógenos humanos (HERV) . Los HERV, que representan alrededor del 8% del genoma humano, se han relacionado con la patología de la EM desde que se aislaron viriones completamente maduros de células leptomeníngeas de un paciente con EM . Estos virus, y especialmente sus proteínas de envoltura, tienen fuertes propiedades inflamatorias . La infección por el HHV-6 parece tener propiedades transactivadoras directas sobre el HERV, ya que es capaz de aumentar su actividad de transcriptasa inversa y de estimular la transcripción de los genes de la envoltura . La infección por el HHV-6 podría entonces aumentar la neuroinflamación mediante la inducción de las proteínas del HERV, vinculando así las infecciones exógenas con los factores endógenos.

6. Conclusión

El HHV-6A y el HHV-6B presentan ambos propiedades neuroinvasivas y proinflamatorias. Además, ambos virus están estrechamente asociados con enfermedades neurológicas que implican procesos inflamatorios, lo que apoya firmemente la hipótesis de que pueden inducir la neuroinflamación.

Los raros casos de encefalitis tras una infección primaria por el HHV-6B, en los que el virus es la única causa patógena posible de la enfermedad, proporcionan pruebas de que el HHV-6B tiene la capacidad de desencadenar la inflamación en el cerebro. Queda por aclarar si se trata de una consecuencia directa o indirecta de la infección viral y si el virus puede inducir tales complicaciones solo o en sinergia con otros factores.

Sin embargo, en otros contextos, sigue siendo difícil aportar pruebas sólidas de un papel decisivo para el HHV-6A o el HHV-6B en el establecimiento de enfermedades neuroinflamatorias. Como el HHV-6A parece ser más neurotrópico y se asoció más estrechamente con la esclerosis múltiple, puede tener una implicación más importante en las enfermedades neurológicas en adultos. Sin embargo, todavía se necesitan más investigaciones para entender mejor cómo estos dos virus pueden participar en los procesos neuroinflamatorios. El desarrollo de nuevas herramientas, como sistemas in vitro más complejos o nuevos modelos animales en monos y ratones humanizados, podría ser de gran ayuda para la investigación en este campo.

Agradecimientos

El trabajo fue apoyado por el INSERM y ARSEP, y J. M. Reynaud fue apoyado por una beca de doctorado del ministerio francés de investigación.