Flujo sanguíneo hepático

Este capítulo es relevante para la sección G4(ii) del programa de estudios primarios del CICM de 2017, que espera que el candidato al examen «describa la distribución del volumen y el flujo sanguíneo en las distintas circulaciones regionales… incluyendo la autorregulación… Estas incluyen, entre otras, las circulaciones cerebral y medular, hepática y esplácnica, coronaria, renal y uteroplacentaria». La circulación hepática ha aparecido cinco veces en los últimos trabajos (en comparación con cuatro veces para la circulación cerebral, lo que la hace un 25% más importante). Los SAQs históricos han incluido:

• Pregunta 13 del segundo trabajo de 2016
• Pregunta 3 del segundo trabajo de 2015
• Pregunta 18 del primer trabajo de 2013
• Pregunta 11 del primer trabajo de 2012
• Pregunta 4(p.2) del primer trabajo de 2008

En resumen:

Abshagen et al (2015) sería un excelente punto de referencia único para alguien que intente revisar este tema, si no fuera de pago por Springer. Para el freegan, Eipel et al (2010) ofrecen esencialmente el mismo material, sin coste alguno. Y como siempre, en un campo especializado, aparece un autor que parece ser responsable del grueso de la literatura, que en este caso es W. Wayne Lautt, de la Universidad de Manitoba; casi todo lo de su equipo parece ser oro.

Irrigación arterial del hígado

La irrigación arterial del hígado es mantenida por la arteria hepática propiamente dicha, una rama de la arteria hepática común (una corta rama del tronco celíaco que también da origen a las arterias gastroduodenal y gástrica derecha). Omitiendo la habitual queja sobre la inutilidad de mostrar las verdaderas relaciones anatómicas a quien nunca las va a ver, el autor presenta este precioso diagrama en forma de calamar de Chamberlain (2012):

En los libros de texto se dice que esta arteria transporta aproximadamente 350ml/min de sangre oxigenada al hígado, a una presión arterial adecuada con una PAM de unos 65-90 mmHg. Así, con una saturación del 100% y una hemoglobina estándar similar a la de un paciente de la UCI de 100g/L, la DO2 arterial hepática acaba siendo de unos 48ml/min. Sin embargo, debido a su capacidad de autorregulación, el flujo real en una arteria determinada va a ser bastante diferente. A modo de ejemplo, he aquí una tabla de Tygstrup et al (1962). Los autores midieron estos valores directamente en vasos hepáticos canulados de sujetos humanos. El valor medio fue de unos 550ml/min, o el 35% del suministro total de sangre hepática, pero esto estaba dentro de un rango enorme (desde 166ml hasta más de 1L/min):

Suministro de sangre venosa portal al hígado

La circulación venosa portal es básicamente una cloaca de flujo pasivo de sangre bastante tóxica y desprovista de oxígeno, que está formada por un sistema de vasos sin válvulas con poco músculo liso en sus paredes. La vena mesentérica superior y la vena esplénica se unen detrás del cuerpo del páncreas para formar la vena porta, que es un vaso graso corto con una microestructura de pared relativamente poco excitante. El arte anatómico vandalizado aquí es robado de anatomycorner.com:

Como se ha mencionado, este es un sistema de vasos venosos que no tienen válvulas. Por qué, es una cuestión abierta al debate. Ciertamente, no es el tipo de cosa para la que se podría esperar pruebas de ensayos clínicos de alto grado, lo que significa que todo lo que tenemos es la especulación de los expertos. Algunos apuntan a la necesidad de mantener un flujo sin obstáculos con un gradiente de presión relativamente bajo; supuestamente las válvulas venosas obstruirían el lumen y actuarían como resistencias, lo que sería contraproducente. Otros sugieren que no necesita válvulas, ya que vive en el entorno de baja presión del abdomen. En las pantorrillas, por ejemplo, la presión del compartimento cambia constantemente, apretando las venas; si no hubiera válvulas, esto produciría un flujo retrógrado hacia el pie, lo que sería totalmente contraproducente. En el abdomen la presión compartimental es constante (y normalmente, baja), lo que significa que la vena porta puede esperar que se mantenga un flujo unidireccional fiable sin válvulas.

El flujo a través de la circulación portal es impulsado principalmente por la presión transmitida de la sangre que es empujada hacia arriba a través de las arteriolas esplácnicas. En consecuencia, este flujo no es pulsátil y está sometido a poca presión. Balfour et al (1954) midieron directamente presiones venosas portales de unos 8-10 mmHg en pacientes sanos. La resistencia vascular produce aquí una caída de presión de 8-10 mmHg en la vena porta, hasta 2-4 mHg en las venas centrales, que Lautt at al (1967) localizó en pequeñas vénulas postsinusoidales (vasos más allá de la anastomosis sinusoidal que drenan en la vena hepática y que tienen unos 2 mm de diámetro).

Así que, a pesar de la baja presión de conducción, debido a que la resistencia vascular es muy baja este sistema es capaz de conducir grandes flujos de sangre. La mayoría de los libros de texto citan algo entre 800 y 1200 ml/min, y obviamente esto dependerá del hígado de quién se pregunte. Brown et al (1989) preguntaron a cuarenta y cinco hígados caucásicos normales y llegaron a un valor medio de 864 ml/min en posición supina, que descendía a 662 ml/min cuando los sujetos estaban en posición vertical.

La saturación de oxígeno de la sangre venosa portal es de sólo un 85%, que desciende aún más después de una comida. Hardin et al. (1963) canularon directamente las venas portales de perros anestesiados y midieron un valor medio del 81%, aunque los valores llegaron a ser del 65% en algunos. Tras una comida, este valor descendió hasta el 69-76%. Sin embargo, como el flujo sanguíneo a través de este sistema es tan grande, el flujo total de suministro de oxígeno sigue siendo alto. Utilizando las ecuaciones convencionales, se puede calcular que un flujo de 800ml/min con una saturación del 80% y una Hb de 100 da una DO2 de 88ml/min. Esto es aproximadamente el doble de lo que proporciona la arteria hepática. En otras palabras, la arteria hepática contribuye sólo a un 30-40% del suministro total de oxígeno del hígado, aunque muchos libros de texto informen de que es una división 50:50 con la vena porta (por ejemplo, Dancygier, 2010). El origen de este valor del 50% es probablemente el antiguo artículo de Tygstrup et al (1962). Informaron de numerosas mediciones humanas interesantes (p. ej., presiones medias en los vasos hepáticos, sus flujos sanguíneos, su resistencia, etc.), y esto ha hecho que su artículo sea una referencia atractiva para varias generaciones de autores de libros de texto.

Drenaje venoso del hígado

De este modo, el hígado recibe un flujo sanguíneo total masivo de unos 1200-1800 ml/min, que acaba siendo aproximadamente el 20-25% del gasto cardíaco. Lógicamente, la salida de sangre venosa hepática es igual a esta entrada, y las venas hepáticas son convenientemente grandes. Suelen ser tres (derecha, media e izquierda), pero parece haber una variación sustancial en su anatomía de una persona a otra, lo que supone un problema para los anatomistas que han decidido utilizar estas venas para definir los segmentos del hígado. Dondequiera que la disposición anatómica sea estándar, la vena hepática derecha suele ser dominante, representando la mayor parte del drenaje venoso.

El hígado extrae unos 6ml/100g/min de oxígeno de su doble suministro de sangre, que suministra una media de 16ml/100g/min de oxígeno (Lutz et al, 1975). Esto da un ratio de extracción de oxígeno de alrededor del 37%. A partir de esto, se esperaría una saturación de oxígeno venosa hepática de algo así como el 60%, que es casi exactamente lo que midieron Finnnerty et al (2019). O al menos, ese es el tipo de número que se podría esperar cuando todo está bien. Como se explicará más adelante, la extracción de oxígeno varía considerablemente, dependiendo de la adecuación del suministro y de la magnitud de la demanda.

Microcirculación hepática

Esto merece una mención aquí porque es bastante singular desde una perspectiva circulatoria. Sería tentador sumergirse en este tema aquí, pero por el momento, el lector será redirigido en su lugar a excelentes artículos libres como Wake & Kato (2015). En resumen, las vénulas portales y las arteriolas hepáticas se fusionan anastomóticamente en los sinusoides hepáticos, que luego drenan en las vénulas postsinusoidales.

Los vasos terminales de la red venosa portal mantienen una baja resistencia incluso hasta un calibre muy estrecho, lo que significa que la mayor parte de la presión de la vena porta se transmite directamente a los sinusoides hepáticos. Estos sinusoides podrían llamarse «capilares» en cualquier otro órgano, pero son estructuralmente muy diferentes, ya que su diámetro es mucho mayor que el de un capilar normal y tienen un epitelio discontinuo. El gradiente de presión a través de estos vasos es relativamente bajo; según Henriksen & Lassen (1988), no es más de 3-5mmHg en condiciones normales. Con una presión de conducción tan baja, el flujo aquí tiene una velocidad inusualmente baja, lo que permite la máxima extracción de oxígeno y otras moléculas. La baja presión también ayuda a mantener el gradiente de presión entre la circulación portal y los sinusoides, lo que protege este sistema sin válvulas del flujo retrógrado.

El hígado como depósito de sangre

En los libros de texto se habla mucho de la función de almacenamiento del hígado. Se trata de un órgano muy sanguíneo, con un 25% de sangre en peso (Greenway & Stark, 1971), como puede apreciarse en este molde del sistema portal (Okudaira, 1991), el original en blanco y negro coloreado en rojo chillón presumiblemente para conseguir algún tipo de efecto similar al de la sangre:

Si uno diseñara un sistema circulatorio para un organismo tan activo y propenso a los accidentes como el hombre, podría verse tentado a hacer que este vasto depósito de sangre fuera accesible por el cuerpo en momentos de hemorragia o ejercicio. De hecho, eso es lo que ocurre en muchos mamíferos. Por ejemplo, en el perro, Guntheroth & Mullins (1963) pudieron demostrar la movilización de un volumen hepatoesplénico almacenado equivalente al 8% de la circulación total, desencadenada por la liberación de catecolaminas. Otros estudios en animales suelen arrojar resultados similares, y aunque no parece haber datos en humanos que lo respalden, en general los libros de texto tienden a coincidir en que probablemente también ocurre en los seres humanos, y describen el hígado como un importante órgano de almacenamiento.

Regulación del flujo sanguíneo venoso portal

A partir de las discusiones anteriores, se podría caer en la trampa de pensar que la vena porta desempeña poco papel en la gestión de su propio flujo. En ese caso, sería, por supuesto, gracioso titular esta sección «regulación del flujo sanguíneo venoso portal» si éste fuera totalmente desregulado. La vena porta sería, pues, considerada como un órgano estúpido que actúa como un conducto pasivo para la sangre, incapaz de hacer algo más inteligente que formar un coágulo para bloquearse. Esto, por supuesto, no es el caso.

Es cierto que el flujo en la vena porta está principalmente determinado por el flujo en las arterias esplácnicas, que determinan la cantidad de sangre entregada al sistema portal. De ello se deduce lógicamente que el flujo sanguíneo portal debería ser susceptible de ser manipulado mediante la alteración de la resistencia vascular de la circulación arterial esplácnica. Este parece ser el caso, ya que los vasoconstrictores esplácnicos (como la terlipresina) disminuyen el flujo venoso portal. De hecho, una dosis de 2 mg de terlipresina disminuyó el flujo venoso portal en casi un 40% en un estudio de Baik et al (2005), lo que constituye la base de su efecto terapéutico en el control de la hemorragia por várices.

Por lo tanto, la vena porta tiene, de hecho, músculo liso y receptores para todas las principales sustancias vasoactivas. Richardson & Withrington (1981) enumera toda una serie de vasopresores, y Blei (1989) enumera múltiples vasodilatadores, de los cuales la siguiente lista es un resumen conservador:

Así pues, la circulación venosa portal responde a una variedad de estímulos, algunos de los cuales pueden duplicar o reducir a la mitad su resistencia (lo cual, ciertamente, no es mucho decir, ya que es muy baja para empezar). La respuesta a los vasopresores endógenos está probablemente relacionada con el aparente papel del hígado como reservorio de sangre, en cuyo caso tendría sentido disminuir el volumen venoso portal y «tirar» la sangre extra a la circulación sistémica. El lector atento también habrá identificado algunas hormonas esplácnicas en la lista anterior, lo que podría sugerir algún tipo de mecanismo regulador relacionado con la digestión. De hecho, esto es cierto. Dauzat et al (1994) pudieron investigar esto en voluntarios sanos utilizando técnicas de medición no invasivas, y descubrieron que la vena porta aumenta su área transversal en un 40% tras una «comida estándar» (aparentemente, eso son 470 ml de Ensure), lo que se asoció con un enorme aumento del 80% del flujo.

Regulación del flujo sanguíneo arterial hepático

La arteria hepática, al ser un miembro muscular de la circulación sistémica, se ve afectada por todo tipo de mecanismos de regulación claramente definidos. Si hubiera que clasificarlos, se encuadrarían en dos categorías desordenadas que se superponen:

• Mecanismos intrínsecos de autorregulación arterial, que son comunes a todas las arterias de la circulación sistémica
• Respuesta de amortiguación arterial hepática, que es exclusiva de la circulación hepática.

Los mecanismos de autorregulación arterial se discuten con mayor detalle en otro lugar, ya que son bastante genéricos y son aplicables a todos los sistemas circulatorios regionales arteriales. Estos factores genéricos pueden clasificarse a su vez en locales y sistémicos:

• Los factores sistémicos incluyen:
  • Control barorreflejo arterial (el aumento de la PA conduce a una disminución de la RVS)
  • Cemorreceptores periféricos y centrales (la hipoxia conduce a un aumento de la RVS)
  • Hormonas (p. ej. vasopresina y angiotensina)
  • Temperatura (la hipotermia conduce a un aumento de la RVS)
• Los factores locales/regionales incluyen:
  • Regulación miogénica intrínseca (en respuesta al estiramiento)
  • Regulación metabólica (en respuesta al aumento de la demanda tisular)
  • Regulación asociada al flujo o al cizallamiento (en respuesta al aumento del flujo local)
  • Respuestas vasomotoras conducidas desde sitios vasculares vecinos
  • Enfriamiento local (que conduce primero a la vasoconstricción, y luego a la vasodilatación de nuevo)
  • Modulación inmunológica por mediadores inflamatorios

La respuesta amortiguadora arterial hepática se conoce también con el melifluo nombre de «interrelación semirreciproca arterial hepática-venosa portal». El principio básico puede resumirse de forma muy sencilla. Cuando el flujo venoso portal disminuye, el flujo arterial hepático aumenta. En otras palabras, la resistencia vascular arterial hepática es proporcional al flujo sanguíneo venoso portal. Lautt et al (1990) pudieron demostrar que esta relación es relativamente lineal, en un rango normal de flujos:

Esta relación opera en un marco temporal bastante rápido. Cuando se pinza la vena porta de forma intraoperatoria, el flujo arterial hepático aumenta casi inmediatamente en un 30% (Jacab et al, 1995). Aunque esta relación se describe a menudo como «semirreciproca», como en la mayoría de las relaciones, uno de los miembros acaba haciendo todo el trabajo; si se pinza la arteria hepática, la vena porta no hace nada para aumentar su flujo.

¿Cómo ocurre esto? La explicación más plausible es la «hipótesis del lavado de adenosina». Esta fue propuesta por Lautt et al (1985), y ha persistido en la literatura, a pesar de tener una evidencia bastante inestable para apoyarla. En resumen:

• La adenosina se libera en el espacio de Mall, un espacio periportal que está ocupado por la vena porta, la arteria hepática y el conducto biliar.
• Entonces queda atrapada allí, porque el espacio de Mall está separado de otros compartimentos fluidos. En resumen, no tiene ningún otro sitio al que ir, excepto difundir hacia los vasos para ser lavada.
• La vena porta en este espacio tiene el mayor índice de flujo, y por lo tanto si el flujo portal es rápido, gran parte de la adenosina es lavada fuera del espacio de Mall.
• Como la adenosina es un vasodilatador, su pérdida conduce a la vasoconstricción.
• Como la arteria hepática es lo único en el espacio de Mall con una pizca de músculo liso vascular, es la más afectada por esto.
• Ergo, el flujo portal, ajustando la cantidad de adenosina en el espacio de Mall, regula la resistencia vascular de la arteria hepática.

Esta idea parece tener el tipo de longevidad que uno podría esperar de una teoría que es de hecho correcta, y los principales desafiantes parecen disputar principalmente la naturaleza del mediador lavado (es decir, algunos afirman que debe ser óxido nítrico, ATP, monóxido de carbono, y así sucesivamente). Para el bien de la cordura del lector, estos detalles serán dejados para poner en la orilla donde ellos fueron encontrados.

Extracción de oxígeno variable por el hígado

De toda la discusión anterior, uno podría concluir correctamente que, aunque el suministro de sangre del hígado está claramente sujeto a alguna regulación, no parece estar particularmente ligado a su tasa metabólica – ciertamente no en la misma medida que la circulación cerebral está ligada al metabolismo cerebral, por ejemplo. Esto es razonablemente correcto. Los mecanismos reguladores más importantes, como el aumento del flujo postprandial portal o la respuesta de amortiguación arterial hepática, no están realmente diseñados para hacer coincidir la oferta con la demanda – parecen estar centrados en la

Por lo tanto, el hígado debe ajustarse a la fluctuación del suministro de oxígeno de otras maneras. A saber, altera su proporción de extracción de oxígeno. Lutz et al (1975) descubrieron que la relación entre la extracción de oxígeno y el flujo sanguíneo era esencialmente lineal, es decir, a medida que el suministro de oxígeno al hígado disminuía, éste extraía más y más oxígeno, hasta que esencialmente todo se acababa y la sangre venosa hepática se volvía negra por la anoxia. Como se puede ver claramente en este diagrama del artículo original, la proporción de extracción tiende al 100%.

Factores extrínsecos que influyen en la perfusión del hígado

La razón por la que se incluye aquí es porque en los comentarios del colegio a la pregunta 13 del segundo trabajo de 2016, los examinadores esperaban que una buena respuesta «girara en torno a cómo se controla el flujo sanguíneo hepático… …con respecto a los factores intrínsecos y extrínsecos». ¿Cuáles son estos factores extrínsecos? Al ver cómo se representan en otros lugares, se llega a la conclusión de que la lista debe ser imposiblemente amplia, y podría incluir factores como «ser golpeado en el hígado» y «la muerte circulatoria». En lugar de describirlos como «mecanismos de control» o «factores de regulación», sería más honesto describirlos como «influencias externas que afectan al flujo sanguíneo hepático, a menudo de forma dramática, a pesar de lo cual el hígado sigue funcionando de alguna manera». Para resumirlos:

• Factores extrahepáticos que aumentan la perfusión hepática:
  • Aumento del retorno venoso
    • Respiración espontánea (inspiración)
  • Aumento del flujo sanguíneo arterial
    • Cualquier cosa que aumente el gasto cardíaco
  • Aumento del flujo sanguíneo portal
    • Vasodilatación esplácnica. p. ej., después de una comida
• Factores extrahepáticos que disminuyen la perfusión hepática
  • Disminución del retorno venoso
    • Ventilación a presión positiva
    • Insuficiencia cardíaca, especialmente la derecha
    • Estados de sobrecarga de líquidos, p. ej. entre sesiones regulares de diálisis
  • Disminución del flujo sanguíneo arterial
    • Cualquier cosa que disminuya el gasto cardíaco, p. ej. insuficiencia cardíaca
    • Cualquier cosa que redistribuya el flujo sanguíneo esplácnico, p. ej. ejercicio, liberación de catecolaminas, estrés
  • Disminución del flujo sanguíneo portal
    • Vasoconstricción esplácnica, p. ej. estados de shock

Cambios en el metabolismo de los fármacos debido a cambios en el flujo sanguíneo hepático

La pregunta 13 del segundo trabajo de 2016 también pedía a los alumnos que «explicaran los cambios en el metabolismo de los fármacos cuando el flujo sanguíneo hepático disminuye». En realidad se trata de una pregunta sobre el aclaramiento hepático, que se analiza en detalle en la sección de farmacocinética. Para reducir el número de clics que supone la revisión del examen, se reproducen aquí los puntos importantes de la forma más breve posible.

• El aclaramiento hepático es el producto del flujo sanguíneo hepático y la relación de extracción hepática:

  

  donde la relación de extracción hepática se representa aquí con todo lo que hay más allá del símbolo «×».

• La tasa de extracción hepática es la fracción del fármaco que entra en el hígado en la sangre y que se elimina (extrae) de forma irreversible durante un paso de la sangre por el hígado.

• Con la disminución del flujo sanguíneo hepático, la tasa de extracción hepática aumentará para todos los fármacos.

• Lo que ocurre con el metabolismo del fármaco con la disminución del flujo sanguíneo hepático depende del aclaramiento hepático intrínseco de ese fármaco.
• Cuanto mayor sea el aclaramiento intrínseco, más dependiente del flujo sanguíneo será el aclaramiento de ese fármaco.
• Por lo tanto, para los fármacos con un aclaramiento intrínseco bajo, el aclaramiento hepático no aumentará significativamente con el aumento del flujo sanguíneo.
• Para los fármacos con un aclaramiento intrínseco alto, el aclaramiento hepático disminuirá de forma bastante lineal, en proporción al flujo sanguíneo hepático.