Introducción

Hay una creciente preocupación por el uso generalizado de plaguicidas y sus posibles impactos en la salud pública. Los plaguicidas se diferencian de otras sustancias químicas porque son productos químicos tóxicos esparcidos deliberadamente en el medio ambiente con el objetivo de controlar especies vivas no deseadas. Dado que su toxicidad puede no ser completamente específica para los organismos objetivo, su uso puede suponer un riesgo para la salud humana. La intoxicación por plaguicidas sigue siendo un grave problema de salud pública en todo el mundo. Cada año se utilizan más de 5.000 millones de libras de plaguicidas en todo el mundo, de los cuales alrededor del 25% se utilizan en los Estados Unidos (Agencia de Protección Ambiental de los Estados Unidos 2001, 2002). La exposición a los plaguicidas se produce durante su aplicación, a través de su vertido en los suministros de agua y mediante el consumo de alimentos. Según las estimaciones de la Organización Mundial de la Salud, cada año se producen 3 millones de casos de intoxicación por plaguicidas, que provocan más de 250.000 muertes. Esta cifra también representa una fracción sustancial de las casi 900.000 personas que mueren por suicidio cada año en todo el mundo. Los plaguicidas organofosforados (OP) son actualmente los plaguicidas más utilizados en el mundo, y constan de casi 40 miembros químicos diferentes registrados por la US-EPA (http://www.epa.gov). En 2001 se utilizaron en Estados Unidos unos 73 millones de libras de plaguicidas OP (el 70% de todos los insecticidas; Kiely et al.,2004).

Las intoxicaciones por plaguicidas son relativamente frecuentes en países como Sri Lanka, Venezuela, Indonesia, Sudáfrica y Brasil. Entre los numerosos plaguicidas que pueden causar la muerte, los insecticidas organofosforados son los agentes culpables más comunes debido a su alta toxicidad. En los países en desarrollo, en los que el uso de compuestos OP está especialmente extendido debido a las condiciones climáticas cálidas, el número de muertes puede ser elevado. Cada vez es mayor la preocupación por el uso generalizado de plaguicidas y sus posibles repercusiones en la salud pública. En Estados Unidos, se detecta una mezcla de residuos de plaguicidas en la sangre y/o la orina de casi todas las personas a las que se les toman muestras (Barr et al., 2005). Durante la década de 1990, unos 2,5-5,0 millones de trabajadores agrícolas estuvieron expuestos a los OP, que se utilizan como insecticidas en todo el mundo (Abou-Donia, 2003; Das et al., 2001; Farahat et al., 2010; London et al., 1997). Aunque el uso de los PO está cada vez más restringido en EE.UU. (EPA, 2002), muchos de los plaguicidas que ya no están disponibles en EE.UU. y otros países desarrollados se siguen produciendo y utilizando en aplicaciones agrícolas o urbanas en los países en desarrollo.

El mecanismo de acción de los plaguicidas implica frecuentemente un efecto neurotóxico: los compuestos organofosforados actúan mediante la inhibición de la colinesterasa del sistema nervioso central (Jeyaratnam y Maroni, 1994; Machemer y Pickel, 1994); los piretroides afectan a los canales de sodio de la membrana nerviosa, manteniéndolos abiertos durante más de los pocos milisegundos necesarios para la generación del potencial de acción (He, 1994) los compuestos organoclorados actúan en general como estimulantes del sistema nervioso central, pero el mecanismo de acción varía en función de los distintos principios activos (Tordoir y Van Sittert, 1994); los derivados de la morfolina alteran el equilibrio entre el umbral excitatorio e inhibitorio en las neuronas, perjudicando la función del sistema nervioso (Barbieri y Ferioli, 1994), mientras que las formamidinas tienen una acción agonista sobre el receptor alfa-2 de las catecolaminas (Xue y Loosly,1994).

Los plaguicidas organofosforados (OP) pueden producir varios efectos neurotóxicos distintos en función de la dosis, la frecuencia de exposición, el tipo de OP y una serie de otros factores que influyen en la susceptibilidad y la sensibilidad. Estos efectos incluyen la toxicidad colinérgica aguda, una ataxia retardada conocida como neurotoxicidad retardada inducida por ésteres de organofosforados (OPIDN), neurotoxicidad crónica y neurotoxicidad del desarrollo. El síndrome colinérgico agudo, debido a la inhibición de la actividad de la acetilcolinesterasa, que se produce en los minutos u horas siguientes a la exposición, suele remitir en días o semanas, y la actividad de la acetilcolinesterasa plasmática o eritocítica se utiliza para monitorizar la exposición aguda a los OP (Lessenger y Reese, 1999); la exposición aguda a los plaguicidas OP puede implicar una amplia gama de síntomas neurológicos tanto centrales como periféricos. El aumento de la prevalencia de los síntomas neurológicos puede proporcionar una evidencia temprana de disfunciones neurológicas, antes de que los signos clínicamente medibles sean evidentes.

Rastogi et al (2010) analizaron los datos transversales sobre los signos y síntomas neurológicos de 225 niños rurales, tanto varones (n = 132) como mujeres (n = 93) que estuvieron expuestos ocupacionalmente y paraocupacionalmente a los OPs de metilo (diclorvos, fentión, malatión, paratión metílico) y OPs etílicos (clorpirifos, diazinón, paratión etílico) ya que pertenecían a familias agrícolas que manipulaban, mezclaban y pulverizaban los pesticidas OP. Entre todos los síntomas neurológicos autodeclarados, el dolor de cabeza, el lagrimeo y la sensación de ardor en los ojos/la cara fueron las manifestaciones clínicas más importantes atribuidas a la exposición a plaguicidas OP. Estos síntomas podrían ser probablemente consecuencia de los efectos crónicos de la mayoría de los plaguicidas sobre el sistema nervioso central. La alta frecuencia de síntomas neurológicos observada en el estudio puede deberse a la hiperactividad parasimpática debida a la ACh acumulada resultante de la inhibición de la AChE (Rastogi, 2010).

Síndrome intermedio, que suele comenzar entre 24 y 96 horas después del síndrome agudo y se caracteriza por paresia respiratoria, debilidad, reflexos tendinosos deprimidos y síntomas extrapiramidales transitorios, sin respuesta al tratamiento con el antagonista del receptor colinérgico atropina (Bhatt et al, 1999; Mileson et al., 1998; Senanayake y Johnson, 1982; Shahar y Andraws, 2001); la neuropatía retardada inducida por organofosforados, que es una neuropatía distal simétrica, que suele producirse semanas después de una exposición aguda, probablemente relacionada con la inhibición de la enzima neuropatía-esterasa presente en el sistema nervioso (Aiuto et al., 1993).

La exposición a largo plazo a niveles relativamente bajos de agentes OP se produce en diversos entornos. Los plaguicidas se aplican a menudo en combinación con varias clases de compuestos que presentan interacciones sinérgicas. Una de las funciones neurológicas sobre las que se ha formulado repetidamente la hipótesis de un efecto adverso de los plaguicidas neurotóxicos es el comportamiento. El comportamiento es el producto de varias funciones sensoriales, motoras y asociadas del sistema nervioso, y la hipótesis es que las sustancias neurotóxicas pueden afectar negativamente a una o más de estas funciones, perturbar los procesos de aprendizaje y memoria o causar efectos perjudiciales en el comportamiento (IPCS/OMS, 2001). Dado que el comportamiento es un sistema muy complejo, compuesto por varias funciones y actividades bioquímicas diferentes, sólo puede estudiarse sobre la base de un enfoque muy complejo, en el que se realizan diferentes pruebas, dirigidas a un amplio espectro de funciones, en algunos casos con diferentes enfoques para diferentes subgrupos de población (Anger et al., 2000; Cassitto et al., 1990; Fiedler et al., 1996; Krasnegor et al., 1995; Wetherell, 1996), y la conclusión sólo puede extraerse de una evaluación integrada de los datos disponibles. Debido a esta complejidad, no es de extrañar que diferentes investigadores hayan elegido distintos enfoques, lo que hace que las comparaciones entre los distintos estudios sean muy difíciles. Sin embargo, la toxicidad neuroconductual es una cuestión muy importante para la prevención, ya que algunos de los compuestos que se cree que están implicados se utilizan en gran medida en la agricultura, y grandes sectores de la población humana están expuestos ocupacional y/o ambientalmente, incluyendo posibles subgrupos vulnerables como los niños o las mujeres embarazadas. (Colosio et al, 2009). Se han publicado y se publican cada vez más trabajos sobre los efectos neuroconductuales de los plaguicidas. Sin embargo, además de lo que está bien establecido (por ejemplo, los efectos agudos; la polineuropatía retardada inducida por OP; el síndrome intermedio) (Jayawardane et al., 2009; Lotti, 2001; Lotti y Moretto, 2005), siguen existiendo varias incertidumbres sobre los riesgos reales para los trabajadores y los consumidores de desarrollar cambios neuroconductuales tras exposiciones a largo plazo a dosis bajas de plaguicidas neurotóxicos (Colosio et al., 2003; Moser, 2007). Los datos experimentales sobre resultados neurotoxicológicos en animales son abundantes, pero son relativamente pocos los estudios que tratan de exposiciones a largo plazo (para una revisión, véase Moser, 2007). De hecho, la mayoría de los informes de la bibliografía se refieren a exposiciones repetidas a plaguicidas, principalmente OP, de tan solo cinco días y raramente de más de tres meses. Además, un número aún menor de estudios evaluó el rendimiento neuroconductual días o semanas después de finalizar la exposición.

En el sur de Brasil, los trabajadores agrícolas dedicados a la plantación de tabaco utilizan una combinación de OP (clorpirifos y acefato), herbicidas (glifosato y clomazona), reguladores del crecimiento de las plantas (flumetralina), fungicidas (iprodiona) e insecticidas (imidacloprid). Se sabe que la exposición a los OP induce síndromes clínicos y alteraciones bioquímicas en los seres humanos. Además de los síntomas colinérgicos agudos, relacionados con la inhibición de la actividad de la acetilcolinesterasa, la exposición aguda o crónica a los OP también puede inducir efectos tóxicos y conductuales retardados no claramente relacionados con la inhibición de las esterasas (Brown y Brix, 1998; Jamal, 1997; Mileson et al., 1998; Peter y Cherian, 2000; Sudakin et al., 2000). La mayoría de las acciones del OP en el sistema nervioso parecen estar relacionadas con la organofosforilación de las proteínas diana, como la acetilcolinesterasa y la neuropatía diana de la esterasa, o directamente con la unión del OP a los receptores nicotínicos (Mileson et al., 1998).

Los trastornos neuropsiquiátricos crónicos inducidos por organofosfatos (COPIND) son un síndrome menos caracterizado en la intoxicación crónica por OP. El COPIND puede ser causado por una exposición crónica de bajo nivel al OP, sin síntomas colinérgicos (Ray y Richards, 2001). Los mecanismos subyacentes no están establecidos, pero no dependen de la inhibición de las esterasas (Levin et al., 1976). Los síntomas clínicos más comunes incluyen el deterioro de la memoria, la concentración y el aprendizaje; la ansiedad, la depresión, los síntomas psicóticos, la fatiga crónica, la neuropatía periférica, la disfunción autonómica y los síntomas extrapiramidales como la distonía, el temblor en reposo, la bradiquinesia, la inestabilidad postural y la rigidez de los músculos de la cara; y la falta de respuesta al tratamiento con levodopa. En cuanto a los síntomas psiquiátricos, los efectos neuroconductuales de la exposición a plaguicidas de bajo nivel no se han estudiado ampliamente con baterías neuropsicológicas cuantitativas estandarizadas.

Los PO no se acumulan en los organismos vivos y los signos y síntomas agudos desaparecen cuando la actividad de la AChE vuelve a su nivel normal. Por lo tanto, se consideran relativamente seguros. Sin embargo, como sugieren algunos datos de la literatura, tras una exposición aguda o prolongada a los OPs pueden persistir sutiles alteraciones neuroconductuales mucho tiempo después de la normalización de la actividad de la AChE. La posibilidad de que la exposición a los OPs pueda inducir tales efectos a largo plazo es hoy en día un problema de gran preocupación para las agencias reguladoras. Rodnitzky et al, (1975) y Durham et al, (1965) en sus estudios epidemiológicos transversales utilizando pruebas neuroconductuales han sugerido que las sutiles alteraciones del comportamiento entre los trabajadores del control de plagas, los agricultores y los trabajadores de la industria están relacionadas con la exposición a plaguicidas de bajo nivel o son efectos persistentes de la intoxicación aguda grave por plaguicidas (Metcalf y Holmes, 1969; Burkhart et al, 1978; Korsak y Sato, 1977; Levin et al, 1976; Xintaras et al, 1978; Savage et al, 1983, revisado por; Johnson y Anger, 1983). También hay numerosos informes y registros de casos que indican que entre el 4 y el 9% de los individuos con intoxicación aguda por organofosfatos experimentan efectos neuropsiquiátricos retardados o persistentes, incluyendo depresión, debilidad, nerviosismo, irritabilidad, fatiga, insomnio, olvido, confusión y reacciones esquizoides y depresivas (Gershon y Shaw, 1961). Las alteraciones del comportamiento debidas a la exposición a plaguicidas también se han relacionado con accidentes graves entre los trabajadores agrícolas (Redhead, 1968; Wood et al, 1971; Smith et al, 1968).

Amr et al. (1997) descubrieron que, en comparación con los controles, los sujetos muy expuestos a los plaguicidas (40 h/semana, 9 meses/año) presentaban un aumento significativo de la frecuencia de los trastornos psiquiátricos, especialmente la neurosis depresiva y el trastorno distímico (DSM-III-R). Estos resultados dejaron sin resolver la cuestión de la reversibilidad de los síntomas psiquiátricos tras un periodo sin plaguicidas y la aparición del síndrome en sujetos no tan expuestos a los compuestos OP. Otro factor de confusión en estos estudios ha sido la exposición a varios tipos de plaguicidas que ha demostrado reproducir características de la enfermedad de Parkinson (Binukumar et al, 2010). Algunos de los factores que han demostrado influir en la viabilidad de una evaluación epidemiológica de las anomalías del SNC entre los trabajadores de plaguicidas dependen de 1) el grado en que puede cuantificarse la exposición; 2) la multiplicidad de exposiciones químicas; 3) la sensibilidad y especificidad de la prueba neuroconductual; y 4) el tiempo necesario para realizar la prueba. Stephens, et al (1995) estudiaron la relación entre los efectos neuropsicológicos crónicos (no reversibles) y los efectos agudos de la exposición e investigaron a 77 varones expuestos a organofosforados. Los efectos agudos de la exposición se evaluaron de forma prospectiva mediante un cuestionario de síntomas construido a propósito y administrado antes y 24 horas después de la exposición. Se analizaron los niveles de dialquilfosfato en la orina para confirmar la exposición reciente. Los efectos crónicos se evaluaron en un estudio neuropsicológico transversal en ausencia de exposición reciente utilizando pruebas neuropsicológicas computarizadas, el Cuestionario de Salud General y el Cuestionario de Memoria Subjetiva. Se utilizaron análisis de correlación simple y de regresión lineal múltiple para evaluar las relaciones entre los cambios en los informes de síntomas totales desde la línea de base hasta 24 horas después de la exposición y los resultados de los efectos crónicos. No hubo evidencia de ninguna asociación entre los niveles de síntomas reportados y los efectos neuropsicológicos crónicos. Esto sugiere que los efectos crónicos de la exposición a OP parecen ocurrir independientemente de los síntomas que podrían seguir inmediatamente a la exposición aguda a OP. Esto tiene implicaciones para el control de la exposición: los individuos pueden experimentar efectos crónicos sin el beneficio de las señales de advertencia tempranas de los efectos tóxicos durante las exposiciones agudas.

El personal militar que regresa de la Guerra del Golfo (GW) ha informado de síntomas que no sólo tienen un diagnóstico utilizando entidades de enfermedad conocidas, sino que tampoco parecen ocurrir en una constelación predecible que pueda clasificarse como un único síndrome (Persian Gulf Veterans Coordinating Board, 1995; Institute of Medicine, 1996; Iowa Persian Gulf Study Group, 1997; Proctor et al., 1998; Wolfe et al., 1998). Sin embargo, entre las quejas comunicadas por un alto porcentaje de varias muestras de veteranos de la guerra de Vietnam destacan los síntomas que sugieren una disfunción del sistema nervioso central (SNC). Entre ellos se encuentran la pérdida de memoria, los problemas de concentración, los dolores de cabeza y la fatiga. Freya Kame et al (2005) analizaron los datos transversales de 18.782 hombres blancos con licencia de aplicadores de pesticidas privados inscritos en el Estudio de Salud Agrícola en 1993-1997. Los aplicadores proporcionaron información sobre el uso de pesticidas a lo largo de su vida y 23 síntomas neurológicos típicamente asociados con la intoxicación por pesticidas. Entre las clases químicas de insecticidas, las asociaciones fueron más fuertes para los organofosforados y los organoclorados. Las asociaciones con la exposición acumulada persistieron después de excluir a los individuos que tenían un historial de intoxicación por plaguicidas o que habían experimentado un evento que implicaba una alta exposición personal a los plaguicidas. Estos resultados sugieren que los síntomas neurológicos autodeclarados están asociados con la exposición acumulada a niveles moderados de fumigantes e insecticidas organofosforados y organoclorados, independientemente de la exposición reciente o de los antecedentes de intoxicación.