La identificación de una vía celular implicada en un raro síndrome de envejecimiento prematuro sugiere una estrategia para tratar el trastorno y ofrece una visión del proceso de envejecimiento normal.


Beandri, una joven que vive en Sudáfrica, ha participado en muchos ensayos clínicos sobre progeria. Crédito: Fundación para la Investigación de la Progeria

El envejecimiento es un importante factor de riesgo para la mayoría de los tipos de cáncer. Sin embargo, sigue sin estar claro cómo contribuye el envejecimiento al desarrollo del cáncer, sobre todo porque es difícil estudiar el proceso de envejecimiento en humanos. Para investigar los procesos que impulsan el envejecimiento humano, Nard Kubben, becario postdoctoral en el laboratorio del director del CCR, el doctor Tom Misteli, ha centrado su atención en un síndrome de envejecimiento prematuro extremadamente raro, el trastorno genético Síndrome de Progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS).

El HGPS provoca muchos signos de envejecimiento prematuro, como rigidez en las articulaciones, pérdida de cabello y piel de aspecto envejecido, y los pacientes suelen morir de ataques cardíacos o derrames cerebrales a una edad temprana. Sorprendentemente, los pacientes con HGPS parecen estar protegidos contra el cáncer, y el laboratorio de Misteli y otros están investigando por qué.

Se sabe desde hace más de una década que el HGPS está causado por una mutación en el gen de la lámina A, una proteína estructural del núcleo celular. La mutación genética hace que las células produzcan una forma disfuncional de la lámina A que los científicos han denominado progerina. Esta proteína altera una serie de características celulares y compromete la integridad del núcleo y el material genético que contiene, pero los investigadores no sabían cómo causaba tales estragos celulares.

Kubben y Misteli utilizaron un método de cribado basado en imágenes para identificar los genes cuya inhibición restablecía la función normal de las células a pesar de la presencia de progerina. Como informan en Cell, sus experimentos les llevaron a una vía de señalización que controla el factor promotor de la longevidad NRF2, que normalmente defiende a las células contra los efectos dañinos de los radicales libres. Los investigadores hallaron pruebas de que la progerina atrapa la proteína NRF2, impidiéndole acceder y activar los genes antioxidantes necesarios para la respuesta celular a los radicales libres. En consecuencia, los radicales libres persisten y causan diversas formas de daño que subyacen a los defectos observados en las células de los pacientes con HGPS.

El equipo de Misteli descubrió que podía aliviar esos problemas tratando las células productoras de progerina con activadores químicos del NRF2, incluido el fármaco Oltipraz, aprobado por la FDA. La reactivación del NRF2 revirtió los defectos provocados por la progerina en varios tipos de células que los científicos probaron, incluidas las células madre derivadas de pacientes con HGPS en un modelo animal.

El hallazgo sugiere que el restablecimiento de la función del NRF2 podría prevenir el envejecimiento prematuro en niños con HGPS y podría revolucionar el tratamiento de este raro trastorno. Dado que los individuos sanos también producen pequeñas cantidades de progerina y que la proteína perturbadora tiende a acumularse a medida que las personas envejecen, el descubrimiento también acerca a los investigadores a la comprensión del proceso normal de envejecimiento a nivel molecular y al desarrollo de estrategias terapéuticas para frenar sus efectos. En particular, la investigación también apunta a una conexión entre la vía antioxidante y los efectos del envejecimiento en el desarrollo de tumores, ya que los cambios en la vía NRF2 se han implicado en varios tipos de cáncer.

Kubben N, et al. Cell. 2016 Jun 2;165(6):1361-74.

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