EXEMESTANE 25 mg Comprimidos recubiertos

Grupo farmacoterapéutico: inhibidor de la aromatasa esteroidea; agente antineoplásico,

ATC: L02BG06

Mecanismo de acción

El exemestano es un inhibidor irreversible de la aromatasa esteroidea, relacionado estructuralmente con el sustrato natural androstenediona. En las mujeres posmenopáusicas, los estrógenos se producen principalmente a partir de la conversión de andrógenos en estrógenos a través de la enzima aromatasa en los tejidos periféricos. La privación de estrógenos mediante la inhibición de la aromatasa es un tratamiento eficaz y selectivo para el cáncer de mama hormonodependiente en las mujeres posmenopáusicas. En mujeres posmenopáusicas, Exemestane p.o. redujo significativamente las concentraciones séricas de estrógenos a partir de una dosis de 5 mg, alcanzando una supresión máxima (>90%) con una dosis de 10-25 mg. En pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama tratadas con la dosis diaria de 25 mg, la aromatización de todo el cuerpo se redujo en un 98%.

El exemestano no posee ninguna actividad progestágena ni estrogénica. Se ha observado una ligera actividad androgénica, probablemente debida al derivado 17-hidro, principalmente a dosis altas. En ensayos de dosis diarias múltiples, Exemestane no tuvo efectos detectables sobre la biosíntesis suprarrenal de cortisol o aldosterona, medidos antes o después de la provocación de ACTH, demostrando así su selectividad con respecto a las otras enzimas implicadas en la vía esteroidogénica.

Por lo tanto, no se necesitan sustituciones de glucocorticoides o mineralocorticoides. Se ha observado un ligero aumento no dependiente de la dosis en los niveles séricos de LH y FSH incluso a dosis bajas: este efecto es, sin embargo, esperado para la clase farmacológica y es probablemente el resultado de la retroalimentación a nivel hipofisario debido a la reducción de los niveles de estrógenos que estimulan la secreción hipofisaria de gonadotropinas también en mujeres posmenopáusicas.

Eficacia y seguridad clínica

Tratamiento adyuvante del cáncer de mama precoz

En un estudio multicéntrico, aleatorizado y doble ciego (IES), realizado en 4.724 pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama primario con receptores de estrógenos positivos o desconocidos, las pacientes que habían permanecido libres de enfermedad después de recibir terapia adyuvante con tamoxifeno durante 2 o 3 años fueron asignadas al azar para recibir 3 o 2 años de Exemestano (25 mg/día) o tamoxifeno (20 o 30 mg/día) para completar un total de 5 años de terapia hormonal.

IES 52 meses de seguimiento medio

Después de una duración media de la terapia de unos 30 meses y una mediana de seguimiento de unos 52 meses, los resultados mostraron que el tratamiento secuencial con Exemestane después de 2 a 3 años de terapia adyuvante con tamoxifeno se asoció con una mejora clínica y estadísticamente significativa de la supervivencia libre de enfermedad (SLE) en comparación con la continuación de la terapia con tamoxifeno. El análisis mostró que en el período de estudio observado, el exemestano redujo el riesgo de recurrencia del cáncer de mama en un 24% en comparación con el tamoxifeno (cociente de riesgos 0,76; p = 0,00015). El efecto beneficioso del exemestano sobre el tamoxifeno con respecto a la SSE fue evidente independientemente del estado ganglionar o de la quimioterapia previa.

El exemestano también redujo significativamente el riesgo de cáncer de mama contralateral (cociente de riesgos 0,57; p = 0,04158).

En toda la población del estudio, se observó una tendencia a la mejora de la supervivencia global para el exemestano (222 muertes) en comparación con el tamoxifeno (262 muertes) con un cociente de riesgos 0,85 (prueba de rango logarítmico: p = 0,07362), lo que representa una reducción del 15% del riesgo de muerte a favor del exemestano. Se observó una reducción estadísticamente significativa del 23% en el riesgo de muerte (cociente de riesgos para la supervivencia global 0,77; prueba de chi cuadrado de Wald: p = 0,0069) para el exemestano en comparación con el tamoxifeno cuando se ajustaron los factores pronósticos preespecificados (es decir, Estado del RE, estado ganglionar, quimioterapia previa, uso de THS y uso de bifosfonatos).

Resultados principales de eficacia a los 52 meses en todas las pacientes (población por intención de tratar) y en las pacientes con receptores de estrógenos positivos

* Prueba de rangos logarítmicos; pacientes ER+ = pacientes con receptores de estrógeno positivos;

a La supervivencia libre de enfermedad se define como la primera aparición de recurrencia local o a distancia, cáncer de mama contralateral o muerte por cualquier causa;

b La supervivencia libre de cáncer de mama se define como la primera aparición de recurrencia local o distante, cáncer de mama contralateral o muerte por cáncer de mama;

c La supervivencia libre de recurrencia distante se define como la primera aparición de recurrencia distante o muerte por cáncer de mama;

d La supervivencia global se define como la aparición de muerte por cualquier causa.

En el análisis adicional para el subconjunto de pacientes con receptor de estrógeno positivo o estado desconocido, el cociente de riesgo de supervivencia global no ajustado fue de 0,83 (prueba de rango logarítmico: p = 0,04250), lo que representa una reducción clínica y estadísticamente significativa del 17% en el riesgo de morir.

Los resultados del subestudio óseo IES demostraron que las mujeres tratadas con Exemestano después de 2 a 3 años de tratamiento con tamoxifeno experimentaron una reducción moderada de la densidad mineral ósea. En el estudio global, la incidencia de fractura emergente evaluada durante el periodo de tratamiento de 30 meses fue mayor en las pacientes tratadas con Exemestano en comparación con el tamoxifeno (4,5% y 3,3% respectivamente, p = 0,038).

Los resultados del subestudio endometrial IES indican que después de 2 años de tratamiento hubo una reducción media del 33% del grosor del endometrio en las pacientes tratadas con Exemestano, en comparación con ninguna variación notable en las pacientes tratadas con tamoxifeno. El engrosamiento del endometrio, notificado al inicio del tratamiento del estudio, se revirtió a la normalidad (<5 mm) en el 54% de las pacientes tratadas con Exemestano.

Seguimiento medio de 87 meses

Después de una duración media de la terapia de unos 30 meses y un seguimiento medio de unos 87 meses, los resultados mostraron que el tratamiento secuencial con exemestano después de 2 a 3 años de terapia adyuvante con tamoxifeno se asoció con una mejora clínica y estadísticamente significativa de la SSE en comparación con la continuación de la terapia con tamoxifeno. Los resultados mostraron que en el período de estudio observado Exemestano redujo significativamente el riesgo de recurrencia del cáncer de mama en un 16% en comparación con el tamoxifeno (hazard ratio 0,84; p = 0,002).

En general, el efecto beneficioso del exemestano sobre el tamoxifeno con respecto a la SSE fue evidente independientemente del estado ganglionar o de la quimioterapia u hormonoterapia previa. La significación estadística no se mantuvo en algunos subgrupos con tamaños de muestra pequeños. Éstos mostraron una tendencia favorable al exemestano en las pacientes con más de 9 ganglios positivos o con CMF de quimioterapia previa. En las pacientes con estado ganglionar desconocido, con quimioterapia previa de otro tipo, así como con estado desconocido/falta de terapia hormonal previa, se observó una tendencia no estadísticamente significativa a favor de tamoxifeno.

Además, exemestano también prolongó significativamente la supervivencia libre de cáncer de mama (cociente de riesgos 0.82, p = 0,00263) y la supervivencia libre de recidiva a distancia (hazard ratio 0,85, p = 0,02425).

El exemestano también redujo el riesgo de cáncer de mama contralateral, aunque el efecto ya no fue estadísticamente significativo en este periodo de estudio observado (hazard ratio 0,74, p = 0,12983). En toda la población del estudio, se observó una tendencia a la mejora de la supervivencia global en el caso del exemestano (373 muertes) en comparación con el tamoxifeno (420 muertes), con un cociente de riesgos 0,89 (prueba de rango logarítmico: p = 0,08972), lo que representa una reducción del 11% del riesgo de muerte a favor del exemestano. Al ajustar por los factores pronósticos preespecificados (es decir, estado del RE, estado ganglionar, quimioterapia previa, uso de THS y uso de bifosfonatos), se observó una reducción estadísticamente significativa del 18% en el riesgo de morir (cociente de riesgos para la supervivencia global 0,82; prueba de chi cuadrado de Wald: p = 0,0082) a favor del exemestano en comparación con el tamoxifeno en toda la población del estudio.

En el análisis adicional para el subconjunto de pacientes con receptor de estrógeno positivo o estado desconocido, el cociente de riesgos de supervivencia global no ajustado fue de 0,86 (prueba de rangos logarítmicos: p = 0,04262), lo que representa una reducción clínica y estadísticamente significativa del 14% en el riesgo de morir.

Los resultados de un subestudio óseo indican que el tratamiento con exemestano durante 2 a 3 años después de 3 a 2 años de tratamiento con tamoxifeno aumentó la pérdida ósea durante el tratamiento (porcentaje medio de cambio respecto al valor inicial de la DMO a los 36 meses:-3,37 , -2,96 para exemestano y -1,29 , -2,02 , para tamoxifeno). Sin embargo, al final del periodo de 24 meses post-tratamiento hubo diferencias mínimas en el cambio de la DMO desde la línea de base para ambos grupos de tratamiento, teniendo el brazo de tamoxifeno reducciones finales ligeramente mayores en la DMO en todos los sitios (cambio medio % desde la línea de base para la DMO a los 24 meses post-tratamiento -2,17 , -3,06 para exemestano y – 3,44 , -4,15 para tamoxifeno).

El total de fracturas notificadas en el tratamiento y durante el seguimiento fue significativamente mayor en el grupo de exemestano que en el de tamoxifeno (169 frente a 122 ; p = 0,004), pero no se observaron diferencias en el número de fracturas notificadas como osteoporóticas.

Seguimiento final de 119 meses

Después de una mediana de duración de la terapia de unos 30 meses y una mediana de seguimiento de unos 119 meses, los resultados mostraron que el tratamiento secuencial con exemestano después de 2 a 3 años de terapia adyuvante con tamoxifeno se asoció con una mejora clínica y estadísticamente significativa de la SSE en comparación con la continuación de la terapia con tamoxifeno. El análisis mostró que durante el período de estudio observado, el exemestano redujo el riesgo de recurrencia del cáncer de mama en un 14% en comparación con el tamoxifeno (cociente de riesgos 0,86, p = 0,00393). El efecto beneficioso del exemestano sobre el tamoxifeno con respecto a la SSE fue evidente independientemente del estado ganglionar o de la quimioterapia previa.

El exemestano también prolongó significativamente la supervivencia libre de cáncer de mama (cociente de riesgos 0,83, p<0,00152), y la supervivencia libre de recidiva a distancia (cociente de riesgos 0,86, p = 0,02213). Exemestano también redujo el riesgo de cáncer de mama contralateral; sin embargo, el efecto dejó de ser estadísticamente significativo (cociente de riesgos 0,75, p = 0,10707).

En toda la población del estudio, la supervivencia global no fue estadísticamente diferente entre los dos grupos, con 467 muertes (19,9%) en el grupo de exemestano y 510 muertes (21,5%) en el grupo de tamoxifeno (cociente de riesgos 0,91, p = 0,15737, no ajustado para pruebas múltiples). Para el subconjunto de pacientes con receptor de estrógeno positivo o estado desconocido, la razón de riesgo de supervivencia global no ajustada fue de 0,89 (prueba de rango logarítmico: p = 0,07881) en el grupo de exemestano en relación con el grupo de tamoxifeno.

En toda la población del estudio, se observó una reducción estadísticamente significativa del 14% en el riesgo de morir (cociente de riesgo para la SG 0,86; prueba de chi cuadrado de Wald: p = 0,0257) para el exemestano en comparación con el tamoxifeno cuando se ajustó por los factores pronósticos preespecificados (es decir, Se observó una menor incidencia de otros segundos cánceres primarios (no de mama) en las pacientes tratadas con exemestano en comparación con las tratadas sólo con tamoxifeno (9,9% frente a 12,4%).

En el estudio principal, que tuvo una mediana de seguimiento en todas las participantes de 119 meses (0 – 163.94) y una mediana de duración del tratamiento con exemestano de 30 meses (0 – 40,41), se notificó la incidencia de fracturas óseas en 169 (7,3%) pacientes del grupo de exemestano en comparación con 122 (5.2%) pacientes en el grupo de tamoxifeno (p=0,004).

Tratamiento del cáncer de mama avanzado

En un ensayo clínico controlado aleatorizado y revisado por pares, Exemestano a la dosis diaria de 25 mg ha demostrado una prolongación estadísticamente significativa de la supervivencia, Tiempo hasta la Progresión (TTP), Tiempo hasta el fracaso del tratamiento (TTF) en comparación con un tratamiento hormonal estándar con acetato de megestrol en pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado que habían progresado tras, o durante, el tratamiento con tamoxifeno, ya sea como terapia adyuvante o como tratamiento de primera línea para la enfermedad avanzada.