Estudios generales de toxicidad

Introducción

Los estudios de toxicidad investigan el perfil de seguridad del compuesto candidato. También proporcionan información importante sobre la absorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME) del compuesto en el organismo. Un compuesto candidato debe ser evaluado en muchos tipos diferentes de estudios de toxicidad no clínicos antes de que pueda ser administrado al primer voluntario humano; después se requieren aún más estudios de toxicidad antes de que el medicamento reciba la autorización de comercialización. El siguiente artículo explora los distintos tipos de estudios toxicológicos que puede ser necesario incluir en un programa no clínico.

Los datos de los estudios de toxicidad del desarrollo y los estudios de carcinogenicidad siguen siendo más fiables que los datos clínicos a lo largo del desarrollo y después de la autorización de comercialización.

Tipos de estudios toxicológicos

Durante los ensayos no clínicos deben realizarse los siguientes tipos de estudios toxicológicos:

• Estudios de toxicología sistémica
  • Estudios de dosis única
  • Estudios de dosis repetidasdosis repetidas
• Estudios de toxicología reproductiva
  • Estudios de fertilidad masculina
  • Estudios de reproducción y desarrollo de la mujer
• Estudios de toxicología local
• Estudios de hipersensibilidad
• Estudios de genotoxicidad
• Estudios de carcinogenicidad

Se explican a su vez en las secciones siguientes.

Estudios de toxicidad sistémica

Los estudios de toxicología sistémica investigan el perfil de toxicidad del compuesto candidato en todos los tejidos y órganos del animal. Los estudios de toxicología sistémica pueden ser estudios de dosis única o de dosis repetida.

Estudios de toxicidad reproductiva

Los estudios de toxicidad reproductiva investigan el efecto del compuesto candidato en la capacidad de reproducirse y desarrollarse normalmente. Estos estudios deben realizarse según sea apropiado para la población que vaya a estar expuesta al compuesto candidato, y de acuerdo con las siguientes consideraciones:

• Los hombres pueden incluirse en los ensayos clínicos de fase I y II antes de realizar el estudio de fertilidad masculina, ya que en los estudios de toxicidad a dosis repetidas se realiza una evaluación de los órganos reproductores masculinos, aunque estos estudios deben realizarse al principio del proceso siempre que sea posible. En cualquier caso, debe completarse un estudio de fertilidad masculina antes de iniciar los ensayos clínicos a gran escala o de larga duración (por ejemplo, los ensayos de fase III).
• Las mujeres que no están en edad de procrear (por ejemplo, las mujeres permanentemente esterilizadas o posmenopáusicas) pueden incluirse en los ensayos clínicos sin estudios de toxicidad para la reproducción, si se han realizado los correspondientes estudios de toxicidad a dosis repetidas (que incluyen una evaluación de los órganos reproductores femeninos).
• Si se identifican mujeres en edad fértil como población potencialmente usuaria del medicamento, es necesario realizar estudios de toxicidad para la reproducción lo antes posible.

Estudios de tolerancia local

Los estudios de tolerancia local investigan el efecto del compuesto sobre la piel o los ojos. Estos estudios de toxicidad local suelen formar parte de los estudios de toxicidad general. Para respaldar la administración limitada en humanos por vías no terapéuticas, por ejemplo, una sola dosis intravenosa para determinar la biodisponibilidad absoluta, suele ser suficiente un estudio de tolerancia local de una sola dosis en una sola especie.

Estudios de genotoxicidad

Los estudios de genotoxicidad investigan el efecto del compuesto candidato en los cromosomas y los genes, y suelen ser necesarios para respaldar la seguridad en humanos. La evaluación de la mutación genética se considera suficiente para apoyar todos los ensayos clínicos de dosis única. Para los ensayos clínicos de dosis múltiples, se necesita una evaluación adicional del daño cromosómico en sistemas de mamíferos, y debe completarse una batería completa de pruebas de genotoxicidad antes de iniciar los ensayos clínicos de fase II. Si se observan resultados positivos en las pruebas de genotoxicidad, debe considerarse la necesidad de realizar pruebas adicionales.

Estudios de carcinogenicidad

Los estudios de carcinogenicidad evalúan el efecto que el compuesto candidato tiene en la generación de cáncer. Los estudios de carcinogenicidad se realizan generalmente para apoyar la solicitud de comercialización de un nuevo medicamento. Sin embargo, si hay una causa significativa de preocupación, los estudios de carcinogenicidad deben realizarse para reforzar la seguridad dentro de los ensayos clínicos. En este caso, se puede llevar a cabo un ensayo clínico de mayor duración con un seguimiento frecuente. Por lo general, en el caso de los medicamentos indicados para enfermedades graves en adultos o pacientes pediátricos, las pruebas de carcinogenicidad pueden concluirse después de la aprobación, partiendo de la base de que el acceso temprano de los pacientes a los medicamentos compensa el posible riesgo, aunque cuanto antes puedan completarse estas pruebas, mejor.

Anexos