La enfermedad de Parkinson, un trastorno cerebral que afecta a más de 10 millones de personas en todo el mundo, está causada por la pérdida gradual de neuronas de dopamina. La pérdida de estas neuronas provoca temblores involuntarios, rigidez y problemas de equilibrio. Aunque hay fármacos para tratar estos síntomas, no existen medicamentos para frenar la progresión de la enfermedad. Sin embargo, se ha encontrado una proteína cerebral que podría prevenir la pérdida de neuronas dopaminérgicas. Este descubrimiento podría ser importante para el desarrollo de tratamientos.
Durante muchos años, los científicos han estado investigando el uso de factores neurotróficos para frenar la progresión de la enfermedad de Parkinson. Estas proteínas se encuentran normalmente en el cerebro y desempeñan un papel importante en la protección y nutrición de diferentes tipos de neuronas, incluidas las neuronas de la dopamina, que son fundamentales para controlar el movimiento.
En 1993, se descubrió que un factor neurotrófico, llamado factor neurotrófico derivado de la línea celular glial (GDNF), protegía las neuronas de la dopamina en pruebas de laboratorio. Tras extensos estudios de laboratorio en los que el GDNF mostró muchos beneficios, a principios de la década de 2000 se iniciaron los ensayos clínicos.
En estos ensayos, el GDNF se administró directamente en el cerebro de pacientes con Parkinson. Se informó de resultados prometedores en los primeros ensayos, en los que un pequeño número de pacientes recibió el tratamiento con GDNF. Los investigadores se entusiasmaron con el potencial del uso de factores neurotróficos para tratar la enfermedad de Parkinson.
Pero para demostrar que un tratamiento es eficaz, debe probarse en ensayos clínicos en los que los pacientes son asignados al azar para recibir el medicamento experimental o un placebo. Se estableció un ensayo clínico con GDNF, pero lamentablemente demostró que el tratamiento del cerebro con GDNF no mejoraba significativamente los síntomas de movimiento en pacientes con Parkinson en comparación con los pacientes que recibieron el placebo.
A pesar de los intentos de mejorar el suministro de GDNF al cerebro, un ensayo clínico de GDNF controlado con placebo en 2019 siguió produciendo resultados decepcionantes. Esto fue un gran golpe para la comunidad de Parkinson y ha llevado a los investigadores a cuestionar el beneficio potencial de los factores neurotróficos.
Pero nuestra investigación ha encontrado una promesa en otro factor neurotrófico, llamado GDF5. Este factor neurotrófico está relacionado con el GDNF, pero ejerce sus efectos sobre las neuronas dopaminérgicas actuando de forma diferente. El GDF5 desempeña un papel importante en el desarrollo y el funcionamiento normales de las neuronas dopaminérgicas. Nuestros estudios de laboratorio han demostrado que el GDF5 tiene efectos protectores sobre estas neuronas, que son tan potentes como los efectos del GDNF.
Nuestro estudio más reciente, publicado en la revista Brain, descubrió que el GDF5 tenía efectos beneficiosos en un modelo de rata de Parkinson, en el que el GDNF había demostrado ser ineficaz anteriormente. Este modelo de rata en particular nos permitió imitar más de cerca la enfermedad de Parkinson humana que los modelos de rata que se habían utilizado en los estudios anteriores sobre el GDNF – y que habían llevado a la aprobación de los ensayos clínicos.
Para nuestro estudio, administramos un exceso de alfa-sinucleína (una proteína que se cree que está involucrada en el Parkinson) en el cerebro para replicar la enfermedad de Parkinson. A continuación, administramos el gen para producir la proteína humana GDF5 en el cerebro. Seis meses después, contamos el número de neuronas de dopamina en el cerebro. Encontramos que alrededor del 40-50% de las neuronas dopaminérgicas habían muerto en el grupo no tratado, pero esto no se observó en el grupo tratado con GDF5. También comprobamos que el GDF5 aumentaba la cantidad de dopamina en el cerebro. Nuestro siguiente paso es estudiar en qué fase de la enfermedad es mejor administrar el GDF5 al cerebro para ralentizar la progresión de la enfermedad.
Una de las razones que los investigadores han esgrimido para explicar el fracaso de los ensayos clínicos con GDNF es que una proteína llamada RET puede ser destruida en el cerebro cuando una persona desarrolla Parkinson. La RET es necesaria para que el GDNF actúe sobre las neuronas dopaminérgicas. Pero el GDF5 actúa a través de una vía diferente, por lo que no necesita RET. Nuestro estudio también encontró que los componentes celulares necesarios para que el GDF5 actúe sobre las neuronas de la dopamina no son destruidos por la enfermedad de Parkinson.
Los hallazgos más importantes que hemos hecho son que el GDF5 tiene efectos protectores sobre las neuronas de dopamina en el mejor modelo de laboratorio conocido de Parkinson y que los componentes celulares necesarios para que el GDF5 actúe no son destruidos por la enfermedad de Parkinson. Estos son resultados muy prometedores y significan que la búsqueda de una nueva terapia para el Parkinson centrada en los factores neurotróficos debe continuar.
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