Abstract

Objetivos: Actualmente, la terapia combinada de ramucirumab (RAM) + docetaxel (DOC) debe jugar un papel más importante como tratamiento de segunda línea. La mutación del receptor del factor de crecimiento epitelial (EGFR) representa alrededor del 50% de las mutaciones oncogénicas conductoras en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado en subconjuntos asiáticos. El número de metástasis cerebrales (BM) es relativamente mayor en los pacientes con mutación EGFR positiva en comparación con los pacientes con EGFR de tipo salvaje. El objetivo de este estudio es evaluar la eficacia de RAM + DOC centrándose en la mutación del EGFR y las BM. Métodos: Revisamos de forma retrospectiva los pacientes consecutivos con CPNM avanzado que recibieron terapia combinada de RAM + DOC en tres instituciones. Un total de 112 pacientes con CPNM fueron reclutados para los análisis de eficacia. Se evaluó la eficacia de RAM + DOC para el CPNM con mutación del EGFR con criterios de valoración que incluían la supervivencia libre de progresión (SLP), el tiempo hasta el fracaso del tratamiento (TTF) y la supervivencia global. Resultados: La mediana de la SLP fue de 5,7 meses para el grupo con mutación del EGFR en comparación con 3,6 meses para el grupo con mutación del EGFR (HR 0,53; IC del 95%: 0,32-0,87; p = 0,01). La mediana de la TTF fue de 5,1 meses para el grupo de mutantes del EGFR en comparación con 2,8 meses para el grupo de tipo salvaje del EGFR (HR 0,53, IC del 95%: 0,33-0,85; p = 0,007). La mediana de la SLP y la TTF del grupo de mutantes del EGFR fue significativamente más larga que la mediana de la SLP y la TTF del grupo de tipo salvaje del EGFR. El análisis multivariante identificó el estado de mutación del EGFR como un factor favorable independiente de la SLP. En los análisis de subconjuntos de BM, la mediana de la SLP del grupo con mutación del EGFR (2,8 meses) fue significativamente más corta que la del grupo con mutación del EGFR (5,1 meses) (HR 7,27; IC del 95%: 1,78-29,68; p = 0,002). Conclusión: Este estudio reveló que el estado de la mutación del EGFR y el BM podrían ser factores predictivos o pronósticos de la SLP.

© 2020 El autor(es) Publicado por S. Karger AG, Basilea

Introducción

Actualmente, para los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPNM) avanzado, la monoterapia con inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICI) o la terapia combinada de ICI más doblete de platino es la terapia estándar en el tratamiento de primera línea . Sin embargo, aunque los pacientes sean tratados con una terapia combinada de ICI más doblete de platino, la tasa de respuesta se sitúa en torno al 50%. En otras palabras, hay muchos casos de resistencia inicial a ICI más doblete de platino en la práctica clínica. En estos pacientes resistentes al tratamiento de primera línea, incluyendo ICI, se necesita un tratamiento más eficaz como tratamiento de segunda línea.

Docetaxel (DOC) mostró superioridad en cuanto a la supervivencia global (SG) cuando se comparó con los mejores cuidados de apoyo como tratamiento de segunda línea en pacientes con CPNM . Por lo tanto, la monoterapia con DOC había sido la atención estándar durante unos 15 años en el tratamiento de segunda línea.

Ramucirumab (RAM) es un anticuerpo monoclonal IgG1 que se une con el receptor-2 del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), impidiendo que el VEGF se una y active . El ensayo REVEL, publicado en 2016 como un estudio aleatorizado de fase III, mostró que la terapia combinada de RAM + DOC era superior para la SG en comparación con la monoterapia con DOC . En el estudio REVEL, los análisis de subgrupos generalmente mostraron beneficios consistentes independientemente de la histología, la edad o los síntomas iniciales . Por lo tanto, la terapia combinada de RAM + DOC debe desempeñar un papel más importante como tratamiento de segunda línea.

Por otra parte, la mutación del receptor del factor de crecimiento epitelial (EGFR) representa alrededor del 10% de las mutaciones oncogénicas conductoras en los pacientes con CPNM avanzado, especialmente en los subconjuntos asiáticos, donde se observan frecuencias más altas (alrededor del 50%) de la mutación EGFR-positiva. Para los pacientes con CPNM avanzado con mutación del EGFR, el tratamiento estándar es un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI). Recientemente, estudios de fase III han demostrado que la combinación de EGFR-TKI (erlotinib) más un agente antiangiogénico (bevacizumab o RAM) prolonga significativamente la supervivencia libre de progresión (SLP) en el CPNM avanzado con mutación del EGFR. Estos resultados podrían indicar el importante papel de la inhibición de la vía del VEGF en el CPNM con mutación del EGFR. Además, existe un informe que indica que el número de metástasis cerebrales (BM) es relativamente mayor en los pacientes con mutación del EGFR en comparación con los pacientes con mutación del EGFR. Sin embargo, no hay informes que investiguen la eficacia de RAM + DOC centrándose en la mutación del EGFR y las BM. Por lo tanto, para evaluar esto, realizamos este estudio retrospectivo.

Materiales y métodos

Pacientes

Revisamos retrospectivamente a los pacientes consecutivos con CPNM avanzado que recibieron terapia combinada de RAM + DOC entre junio de 2016 y diciembre de 2018 en tres instituciones. Un total de 114 pacientes con CPNM se inscribieron en este estudio. Los datos clínicos se obtuvieron de los registros médicos electrónicos según el protocolo del estudio. Las características clínicas incluyeron el estado de la mutación del EGFR, la edad, el sexo, la histología, el estadio clínico (octava edición de la UICC), los antecedentes de tabaquismo, el estado de rendimiento del Eastern Cooperative Oncology Group, el número de tratamientos previos, la terapia previa con bevacizumab o ICI, y la BM antes de RAM + DOC. Este estudio fue aprobado por la junta de revisión institucional de cada institución.

Análisis de mutaciones del EGFR

Dos pacientes no fueron analizados en busca de mutaciones del EGFR en la práctica clínica. El ADN genómico se aisló de tejidos embebidos en parafina o de materiales citológicos como el líquido de lavado bronquial y los derrames pleurales. Las muestras clínicas se analizaron con la prueba cobas EGFR Mutation Test versión 2.0 (Roche Diagnostics, Tokio, Japón) o con el método de pinza PCR de ácido nucleico péptido-ácido nucleico bloqueado (PNA-LNA) (Mitsubishi Chemical Medience Corporation, Tokio, Japón).

Tratamiento

Un total de 112 pacientes con CPNM se inscribieron para los análisis de eficacia. Se administraron RAM 10 mg/kg y DOC 60 mg/m2 por vía intravenosa cada 3 semanas hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable. Se permitió la profilaxis primaria o secundaria del factor estimulante de colonias de granulocitos pegilado y la modificación de la dosis a juicio de los médicos tratantes.

Evaluaciones de resultados y eficacia

Los objetivos de este estudio fueron evaluar la eficacia de RAM + DOC para el CPNM con mutación del EGFR con criterios de valoración que incluían la SLP, el tiempo hasta el fracaso del tratamiento (TTF) y la SG con un corte de datos para abril de 2019. La SLP se definió como un intervalo desde el primer día de RAM + DOC hasta el primer signo de progresión de la enfermedad o la muerte. La TTF se definió como un intervalo desde el primer día de RAM + DOC hasta la interrupción del tratamiento por cualquier motivo. La SG se determinó como un intervalo desde el primer día de RAM + DOC hasta cualquier causa de muerte. La respuesta del tumor fue evaluada por los investigadores según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1. La tasa de respuesta objetiva (ORR) se definió como la proporción de pacientes con la mejor respuesta global para la respuesta completa (CR) o la respuesta parcial (PR). La tasa de control de la enfermedad (DCR) se definió como la proporción de pacientes con la mejor respuesta global para RC, RP o enfermedad estable (SD).

Análisis estadístico

Las curvas de supervivencia se calcularon mediante el método de Kaplan-Meier y se compararon mediante la prueba de rangos logarítmicos (EGFR mutante frente a EGFR de tipo salvaje). También se realizaron análisis exploratorios, análisis de subgrupos y análisis multivariantes. Los análisis estadísticos se realizaron mediante las pruebas t y χ2 de Student y la prueba exacta de Fisher para las variables continuas y categóricas, respectivamente. Los análisis estadísticos se realizaron con el programa informático SPSS, versión 23.0 (SPSS Inc., Chicago, EE.UU.). La significación estadística se indicó con valores de p inferiores a 0,05.

Resultados

Características de los pacientes

En este estudio se inscribieron un total de 112 pacientes para los análisis de eficacia. Se detectaron mutaciones del EGFR en 24 (21,4%) pacientes inscritos. De estos pacientes, 17 tenían la deleción del exón 19 y 7 la mutación puntual del exón 21 L858R. Según los resultados, todos los pacientes se dividieron en dos grupos: Grupo de mutantes del EGFR (n = 24) y grupo de tipo salvaje (n = 88). Las características de todos los pacientes y de cada grupo de estado del EGFR se enumeran en la Tabla 1. Ambos grupos estaban bien equilibrados según el estado de la mutación del EGFR. El sexo femenino y el no haber fumado nunca fueron características dominantes en el grupo con mutación del EGFR. En cada grupo, la mayoría de los pacientes habían sido tratados con terapia ICI antes de RAM + DOC. En el grupo de mutantes del EGFR, la presencia de BM fue estadísticamente más frecuente que en el grupo de tipo salvaje (p = 0,028).

Tabla 1.

Características de los pacientes

/WebMaterial/ShowPic/1196785

Respuesta tumoral

En todos los pacientes se evaluó la respuesta terapéutica (Tabla 2). Sin embargo, entre los 112 pacientes inscritos, 11 fueron valorados como NE (no evaluados) ya que estos pacientes no fueron explorados con tomografía computarizada (TC) en la práctica clínica. La ORR en todos los pacientes fue del 34,8% (intervalo de confianza del 95%: 25,9-43,8%). En el grupo de mutantes del EGFR, 10 lograron RP (ORR 41,7%, IC 95% 20,4-62,9%), y 7 lograron DS (DCR 70,8%, IC 95% 51,2-90,4%).

Tabla 2.

Respuesta global según el estado de la mutación del EGFR

/WebMaterial/ShowPic/1196783

Análisis de la SLP y la SG

En el corte de los datos (abril de 2019), 15 (62,5%) pacientes del grupo de mutantes del EGFR habían fallecido. La mediana del tiempo de seguimiento fue de 9,1 meses. La mediana de la SLP, la TTF y la SG para todos los pacientes fue de 3,9, 3,2 y 11,3 meses, respectivamente.

La mediana de la SLP fue de 5,7 meses para el grupo de mutantes del EGFR en comparación con 3,6 meses para el grupo de tipo salvaje del EGFR (HR 0,53, IC del 95%: 0,32-0,87; p = 0,01) (Fig. 1a). La mediana de la TTF fue de 5,1 meses para el grupo de mutantes del EGFR en comparación con 2,8 meses para el grupo de tipo salvaje del EGFR (HR 0,53, IC 95% 0,33-0,85; p = 0,007). En el subconjunto no escamoso, la mediana de la SLP fue de 5,7 meses para el grupo de mutantes del EGFR en comparación con 3,4 meses para el grupo de tipo salvaje del EGFR (p = 0,007).

Fig. 1.

Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier de la SLP (a) y la SG (b) según el estado de la mutación del EGFR. En los análisis de subconjuntos de BM, la mediana de la SLP del grupo con mutación del EGFR fue significativamente más corta que la del grupo con mutación del EGFR (c). EGFR-m, EGFR mutante; EGFR-w, EGFR de tipo salvaje; BM, metástasis cerebrales; IC, intervalo de confianza; HR, hazard ratio.

/WebMaterial/ShowPic/1196777

La mediana de la SG fue de 12,4 meses para el grupo de EGFR mutante en comparación con 10,9 meses para el grupo de EGFR de tipo salvaje (HR 0,72, IC 95% 0,40-1,30; p = 0,272) (Fig. 1b). La SG del grupo de mutantes del EGFR no mostró diferencias estadísticas en comparación con el grupo de tipo salvaje del EGFR.

El análisis univariante de la SLP identificó el estado de mutación del EGFR como significativamente favorable. Los factores pronósticos seleccionados, cuyos valores de p fueron <0,2 en el análisis univariante, se incluyeron en el análisis multivariante. El análisis multivariante identificó el estado de mutación del EGFR como un factor favorable independiente de la SLP (Tabla 3).

Tabla 3.

Predictores de la SLP analizados mediante el modelo de regresión de Cox en todos los pacientes

/WebMaterial/ShowPic/1196781

En los análisis de subconjuntos de BM, la mediana de la SLP del grupo de mutantes del EGFR (2.8 meses) fue significativamente más corta que la del grupo de EGFR de tipo salvaje (5,1 meses) (HR 7,27, IC 95% 1,78-29,68; p = 0,002) (Fig. 1c). Por otra parte, en el subconjunto sin BM, la mediana de la SLP para el grupo de mutantes del EGFR (7,0 meses) fue significativamente más larga que la del grupo de tipo salvaje del EGFR (3,3 meses) (HR 0,35, IC del 95%: 0,19-0,64; p = 0,00039) (Fig. 1c).

El gráfico de swimmers revela la duración del tratamiento de RAM + DOC. En el grupo de mutantes del EGFR, la SLP fue relativamente más corta en los pacientes con BM (Fig. 2).

Fig. 2.

Gráfico de nadadores de RAM + DOC según el estado de la mutación del EGFR. BM, metástasis cerebrales.

/WebMaterial/ShowPic/1196775

En los pacientes con BM, el análisis univariante de la SLP identificó el estadio clínico y el estado de mutación del EGFR como un factor de mal pronóstico significativo. Los factores pronósticos seleccionados, cuyos valores p fueron <0,2 en el análisis univariante, se incluyeron en el análisis multivariante. El análisis multivariante identificó el estado de la mutación del EGFR como un factor pobre independiente de la SLP (Tabla 4).

Tabla 4.

Predictores de la SLP analizados mediante el modelo de regresión de Cox en pacientes con BM

/WebMaterial/ShowPic/1196779

Discusión

Hasta donde sabemos, este es el primer informe que investiga la eficacia de RAM + DOC en pacientes con CPNM con mutación del EGFR en comparación con el tipo salvaje del EGFR. En nuestro estudio, el estado de mutación del EGFR se identificó como un factor independiente favorable de la SLP. Sin embargo, en los análisis de subconjuntos de BM, el estado de la mutación del EGFR se identificó como un factor de mal pronóstico independiente de la SLP. En otras palabras, hubo una interacción significativa entre el estado de la mutación del EGFR y el BM. Aunque no tenemos datos biológicos definitivos que expliquen estos resultados, consideramos los siguientes mecanismos.

El VEGF es un factor angiogénico crítico que participa en la promoción del crecimiento de las células endoteliales y en el cambio de la permeabilidad de los vasos, facilitando así la propagación metastásica y la progresión del tumor . Las vías del EGFR y del VEGF están estrechamente relacionadas y comparten vías de señalización descendentes comunes. Especialmente en las células de cáncer de pulmón con mutación del EGFR, la producción de VEGF se estimula mediante la activación predominante del eje MET/Gab1 . Los tumores con mutación del EGFR mostraron una expresión de VEGF significativamente mayor en comparación con los tumores de tipo salvaje del EGFR. Por lo tanto, la inhibición del VEGF es la estrategia eficaz para los pacientes con CPNM con mutación del EGFR. Anteriormente informamos de que la inhibición dual del receptor VEGF y del EGFR (bevacizumab más erlotinib) prolongaba la SLP en pacientes con CPNM con mutación del EGFR no tratados. Recientemente, un análisis retrospectivo demostró que el tratamiento combinado de nintedanib (agente antiangiogénico) más DOC fue eficaz en el CPNM con mutación del EGFR resistente al EGFR.

Es interesante que en un subgrupo de pacientes con mutación del EGFR y BM, la SLP fue significativamente más corta que en los otros grupos. Según un informe anterior, los pacientes con BM tenían un peor pronóstico en el CPNM con mutación del EGFR . En el tratamiento de primera línea, nuestro informe anterior reveló que la adición de bevacizumab no tenía ningún beneficio en la SLP de los pacientes con BM. Sin embargo, antes de la radioterapia para el BM, se observó una mejor supervivencia en los pacientes con CPNM con mutación del EGFR . En el presente estudio, antes de la terapia RAM + DOC, la mayoría de los pacientes fueron tratados con numerosos tratamientos previos, especialmente en el grupo con mutación EGFR. Esto puede haber afectado a un sesgo de tiempo de espera en el subgrupo de EGFR-mutantes con BM. Basándose en los resultados de este estudio, para el subgrupo de CPNM con mutación del EGFR con BM, el tratamiento previo para el BM, como la radiocirugía estereotáctica, podría ser una mejor estrategia antes de RAM + DOC.

Este estudio incluyó varias limitaciones. En primer lugar, este estudio tuvo un diseño retrospectivo. En segundo lugar, el tamaño de la muestra del grupo con mutación del EGFR era relativamente pequeño en comparación con el grupo con mutación del EGFR. Además, el tamaño de la muestra del subconjunto de BM fue bastante pequeño; por lo tanto, esto podría considerarse como un análisis exploratorio. Los futuros estudios prospectivos deberían incluir cohortes más grandes. En tercer lugar, no se realizó estrictamente una exploración de imágenes cerebrales a todos los pacientes antes del tratamiento con RAM + DOC, ya que este estudio era de naturaleza retrospectiva. Por último, no pudimos explicar los mecanismos biológicos definitivos por los que RAM + DOC es menos eficaz para el CPNM con mutación del EGFR con BM. Para confirmar nuestros resultados, se está llevando a cabo un estudio prospectivo para evaluar la eficacia de RAM + DOC para el CPNM con BM.

Conclusión

En los pacientes tratados con RAM + DOC, la mediana de la SLP y la TTF del grupo con mutación del EGFR fue significativamente más larga que la del grupo con mutación del EGFR. En los análisis de subconjuntos de BM, la mediana de la SLP del grupo con mutación del EGFR fue significativamente más corta que la del grupo con mutación del EGFR. El presente estudio reveló que el estado de mutación del EGFR y el BM podrían ser factores predictivos o pronósticos de la SLP.

Agradecimientos

Los autores agradecen al Departamento de Medicina Respiratoria de la Facultad de Medicina de la Universidad de St. Marianna y al Hospital Municipal de Matsusaka su asesoramiento y asistencia. Los autores también agradecen al Sr. Jason Tonge de la Facultad de Medicina de la Universidad de St. Marianna por revisar el idioma de este artículo.

Declaración de Ética

Este estudio fue aprobado por la junta de revisión institucional de la Facultad de Medicina de la Universidad de St. Marianna (número de aprobación: 4331) y se realizó de acuerdo con la Declaración de Helsinki. La junta de revisión institucional aprobó que este estudio eximía de la necesidad de consentimiento informado por tratarse de un estudio de cohorte retrospectivo. La exclusión voluntaria se realizó en el sitio web del Hospital de la Facultad de Medicina de Santa Mariana.

Declaración de divulgación

El Dr. Furuya ha recibido honorarios como ponente de Eli Lilly Japón, Chugai, AstraZeneca, Bristol Myers Squibb, Taiho, Boehringer Ingelheim Japón, Ono pharma y Pfizer Japón. El Dr. Ito ha recibido becas de investigación y honorarios como ponente de Eli Lilly Japón, Chugai, AstraZeneca, MSD, Boehringer Ingelheim Japón, Ono pharma y Pfizer Japón. El Dr. Mineshita ha recibido becas de investigación y honorarios como ponente de Chugai, AstraZeneca, Novartis pharma, Taiho, Boehringer Ingelheim Japón, Daiichi Sankyo, Astellas pharma y Pfizer Japón. Los autores restantes han declarado que no tienen conflictos de intereses.

Fuentes de financiación

Esta investigación no recibió ninguna subvención específica de organismos de financiación del sector público, comercial o sin ánimo de lucro. Los autores declaran no tener intereses financieros ni no financieros en competencia.

Contribuciones de los autores

N.F. y K.I. diseñaron el estudio y revisaron el manuscrito. K.I. realizó los análisis estadísticos. T.S., N.H., K.K. y T.I. realizaron la extracción de datos y redactaron el manuscrito. Y.K., O.H. y M.M. revisaron críticamente el manuscrito. Todos los autores aprobaron el manuscrito final.

  1. Gandhi L, Rodríguez-Abreu D, Gadgeel S, Esteban E, Felip E, De Angelis F, et al. Pembrolizumab más quimioterapia en cáncer de pulmón no microcítico metastásico. N Engl J Med. 2018;378:2078-92.
    Recursos externos

    • Crossref (DOI)

  2. Socinski MA, Jotte RM, Cappuzzo F, Orlandi F, Stroyakovskiy D, Nogami N, et al. Atezolizumab para el tratamiento de primera línea del CPNM no escamoso metastásico. N Engl J Med. 2018;378:2288-301.
    Recursos externos

    • Crossref (DOI)

  3. Paz-Ares L, Luft A, Vicente D, Tafreshi A, Gümüş M, Mazières J, et al. Pembrolizumab más quimioterapia para el cáncer de pulmón escamoso no microcítico. N Engl J Med. 2018;279:2040-51.
    Recursos externos

    • Crossref (DOI)

  4. Shepherd FA, Dancey J, Ramlau R, Mattson K, Gralla R, O’Rourke M, et al. Ensayo prospectivo aleatorio de docetaxel frente a los mejores cuidados de apoyo en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico tratados previamente con quimioterapia basada en platino. J Clin Oncol. 2000;18(10):2095–103.
    Recursos externos

    • Crossref (DOI)

  5. Spratlin JL, Cohen RB, Eadens M, Gore L, Camidge DR, Diab S, et al. Estudio farmacológico y biológico de fase I de ramucirumab (IMC-1121B), un anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina G1 totalmente humano dirigido al receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular. J Clin Oncol. 2010;28(5):780-7.
    Recursos externos

    • Crossref (DOI)

  6. Garon EB, Ciuleanu TE, Arrieta O, Prabhash K, Syrigos KN, Goksel T, et al. Ramucirumab más docetaxel frente a placebo más docetaxel para el tratamiento de segunda línea del cáncer de pulmón no microcítico en estadio IV tras la progresión de la enfermedad con el tratamiento basado en platino (REVEL): un ensayo multicéntrico, doble ciego y aleatorizado de fase 3. Lancet. 2014;384(9944):665–73.
    Recursos externos

    • Crossref (DOI)

  7. Paz-Ares LG, Pérol M, Ciuleanu TE, Kowalyszyn RD, Reck M, Lewanski CR, et al. Resultados del tratamiento por histología en REVEL: un ensayo aleatorizado de fase III de Ramucirumab más docetaxel para el cáncer de pulmón avanzado de células no pequeñas. Lung Cancer. 2017;112:126-33.
    Recursos externos

    • Crossref (DOI)

  8. Ramalingam SS, Pérol M, Reck M, Kowalyszyn RD, Gautschi O, Kimmich M, et al. Eficacia y seguridad de ramucirumab con docetaxel frente a placebo con docetaxel como tratamiento de segunda línea del cáncer de pulmón no microcítico avanzado: un análisis de subgrupos según la edad del paciente en el ensayo REVEL. Clin Lung Cancer. 2018;19(3):270-9.e3.
    Recursos externos

    • Crossref (DOI)

  9. Pérol M, Winfree KB, Cuyun Carter G, Lin Cui Z, Bowman L, Garon EB. Asociación de la carga de síntomas inicial con los resultados de eficacia: análisis exploratorio del estudio aleatorizado de fase III REVEL en el cáncer de pulmón no microcítico avanzado. Lung Cancer. 2019;131:6-13.
    Recursos externos

    • Crossref (DOI)

  10. Cancer Genome Atlas Research Network. Perfil molecular integral del adenocarcinoma de pulmón. Nature. 2014;511:543-50.
    Recursos externos

    • Crossref (DOI)

  11. Saito M, Shiraishi K, Kunitoh H, Takenoshita S, Yokota J, Kohno T. Aberraciones genéticas para la medicina de precisión contra el adenocarcinoma de pulmón. Cancer Sci. 2016;107(6):713-20.
    Recursos externos

    • Crossref (DOI)

  12. Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, Sugawara S, Oizumi S, Isobe H, et al. Gefitinib o quimioterapia para el cáncer de pulmón no microcítico con EGFR mutado. N Engl J Med. 2010;362(25):2380-8.
    Recursos externos

    • Crossref (DOI)

  13. Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y, Negoro S, Okamoto I, Tsurutani J, et al. Gefitinib versus cisplatino más docetaxel en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico con mutaciones del receptor del factor de crecimiento epidérmico (WJTOG3405): un ensayo abierto y aleatorizado de fase 3. Lancet Oncol. 2010;11(2):121-8.
    Recursos externos

    • Crossref (DOI)

  14. Zhou C, Wu YL, Chen G, Feng J, Liu XQ, Wang C, et al. Erlotinib versus quimioterapia como tratamiento de primera línea para pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado con mutación EGFR (OPTIMAL, CTG-0802): un estudio multicéntrico, abierto, aleatorizado, de fase 3. Lancet Oncol. 2011;12(8):735-42.
    Recursos externos

    • Crossref (DOI)

  15. Saito H, Fukuhara T, Furuya N, Watanabe K, Sugawara S, Iwasawa S, et al. Erlotinib más bevacizumab frente a erlotinib solo en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado no escamoso positivo para el EGFR (NEJ026): análisis provisional de un ensayo abierto, aleatorizado y multicéntrico de fase 3. Lancet Oncol. 2019;20(5):625-35.
    Recursos externos

    • Crossref (DOI)

  16. Nakagawa K, Garon EB, Seto T, Nishio M, Ponce Aix S, Paz-Ares L, et al. Ramucirumab más erlotinib en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado con mutación del EGFR no tratado (RELAY): un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de fase 3. Lancet Oncol. 2019;20(12):1655-69.
    Recursos externos

    • Crossref (DOI)

  17. Sekine A, Kato T, Hagiwara E, Shinohara T, Komagata T, Iwasawa T, et al. Tumores cerebrales metastásicos de cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutaciones del EGFR: influencia distintiva de la deleción del exón 19 en las características radiográficas. Lung Cancer. 2012;77:64-9.
    Recursos externos

    • Crossref (DOI)

  18. Hicklin DJ, Ellis LM. Papel de la vía del factor de crecimiento endotelial vascular en el crecimiento tumoral y la angiogénesis. J Clin Oncol. 2005;23(5):1011-27.
    Recursos externos

    • Crossref (DOI)

  19. Lichtenberger BM, Tan PK, Niederleithner H, Ferrara N, Petzelbauer P, Sibilia M. Autocrine VEGF signaling synergizes with EGFR in tumor cells to promote epithelial cancer development. Cell. 2010;140(2):268-79.
    Recursos externos

    • Crossref (DOI)

  20. Takeuchi S, Wang W, Li Q, Yamada T, Kita K, Donev IS, et al. Inhibición dual de la Met quinasa y la angiogénesis para superar la resistencia al EGFR-TKI inducida por el HGF en el cáncer de pulmón mutante del EGFR. Am J Pathol. 2012;181(3):1034-43.
    Recursos externos

    • Crossref (DOI)

  21. Reinmuth N, Jauch A, Xu EC, Muley T, Granzow M, Hoffmann H, et al. Correlación de las mutaciones de EGFR con las alteraciones cromosómicas y la expresión de EGFR, ErbB3 y VEGF en muestras tumorales de pacientes con adenocarcinoma de pulmón. Lung Cancer. 2008;62(2):193-201.
    Recursos externos

    • Crossref (DOI)

  22. Hong SH, An HJ, Kim K, Lee SS, Lee YG, Yuh YJ, et al. Impacto de la mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico en los resultados clínicos de Nintedanib más docetaxel en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas previamente tratados del programa coreano de pacientes nombrados. Oncología. 2019;96(1):51-8.
    Recursos externos

    • Crossref (DOI)

  23. Hsu F, De Caluwe A, Anderson D, Nichol A, Toriumi T, Ho C. Estado de la mutación EGFR en las metástasis cerebrales del cáncer de pulmón de células no pequeñas. Lung Cancer. 2016;96:101-7.
    Recursos externos

    • Crossref (DOI)

  24. Magnuson WJ, Lester-Coll NH, Wu AJ, Yang TJ, Lockney NA, Gerber NK, et al. Tratamiento de las metástasis cerebrales en el cáncer de pulmón no microcítico con mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico no tratado con inhibidores de la tirosina quinasa: un análisis retrospectivo multiinstitucional. J Clin Oncol. 2017;35(10):1070-7.
    Recursos externos

    • Crossref (DOI)

  25. Tanimura K, Uchino J, Tamiya N, Kaneko Y, Yamada T, Yoshimura K, et al. Justificación del tratamiento y diseño del estudio RAMNITA: un estudio de fase II de la eficacia de docetaxel + ramucirumab para el cáncer de pulmón no microcítico con metástasis cerebral. Medicine (Baltimore). 2018;97(23):e11084.
    Recursos externos

    • Crossref (DOI)

Contactos de los autores

Naoki Furuya, MD, PhD

División de Medicina Respiratoria, Departamento de Medicina Interna

St. Marianna University School of Medicine

2-16-1 Sugao, Miyamae-Ku, Kawasaki, Kanagawa 216-8511 (Japón)

[email protected]

Artículo / Detalles de la publicación

Previsión de la primera página

Resumen de Clinical Translational Research

Recibido: 26 de enero de 2020
Aceptado: 05 de marzo de 2020
Publicado en línea: 28 de mayo de 2020
Fecha de publicación: septiembre de 2020

Número de páginas impresas: 8
Número de figuras: 2
Número de Tablas: 4

ISSN: 0030-2414 (Print)
eISSN: 1423-0232 (Online)

Para información adicional: https://www.karger.com/OCL

Licencia de acceso abierto / Dosificación de fármacos / Descargo de responsabilidad

Este artículo se encuentra bajo la licencia Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License (CC BY-NC-ND). El uso y la distribución con fines comerciales, así como cualquier distribución de material modificado, requiere un permiso por escrito. Dosificación de medicamentos: Los autores y el editor han hecho todo lo posible para garantizar que la selección y la dosificación de los fármacos expuestos en este texto se ajusten a las recomendaciones y prácticas actuales en el momento de la publicación. Sin embargo, en vista de la investigación en curso, los cambios en las regulaciones gubernamentales y el flujo constante de información relacionada con la terapia de medicamentos y las reacciones a los medicamentos, se insta al lector a revisar el prospecto de cada medicamento para ver si hay cambios en las indicaciones y la dosificación y si hay advertencias y precauciones adicionales. Esto es especialmente importante cuando el agente recomendado es un medicamento nuevo y/o de uso poco frecuente. Descargo de responsabilidad: Las afirmaciones, opiniones y datos contenidos en esta publicación son exclusivamente de los autores y colaboradores individuales y no de los editores y el/los editor/es. La aparición de anuncios y/o referencias a productos en la publicación no constituye una garantía, aval o aprobación de los productos o servicios anunciados ni de su eficacia, calidad o seguridad. El editor y el(los) redactor(es) declinan toda responsabilidad por cualquier daño a las personas o a la propiedad que resulte de cualquier idea, método, instrucción o producto al que se haga referencia en el contenido o en los anuncios.