El efecto del consumo de alcohol sobre el control circadiano de la temperatura corporal central humana depende del tiempo

El alcohol es la droga psicoactiva más común en los países occidentales y provoca trastornos somáticos, psíquicos y sociales. No se ha examinado el aspecto cronobiológico de las enfermedades relacionadas con el alcohol; sin embargo, si el alcohol altera los ritmos biológicos, algunas complicaciones como los trastornos del sueño o la depresión, que se asocian con frecuencia al alcohol y que también se sabe que tienen un fuerte determinante cronobiológico, podrían explicarse en parte mediante un enfoque cronobiológico. El ritmo circadiano de la temperatura es uno de los principales índices de sincronización de las 24 horas y es esencial para la adaptación del ser humano a su entorno. Sólo unos pocos estudios controlados abordan el efecto del alcohol sobre la temperatura corporal central (12-14), y examinan dosis únicas de etanol. Ningún estudio publicado informa de los efectos de un periodo de consumo de 24 horas, del tipo que se encuentra en los bebedores empedernidos. La realización de un estudio de este tipo plantea dos problemas importantes. En primer lugar, es difícil controlar la temperatura en los alcohólicos durante el curso de la enfermedad debido a su escaso cumplimiento. En segundo lugar, dar bebidas alcohólicas a pacientes abstinentes no es éticamente aceptable. Por lo tanto, realizamos un ensayo basado en un período de consumo de alcohol de 26 horas con voluntarios sanos. La dosis total alcanzó la cantidad generalmente ingerida por los pacientes alcohólicos, es decir, 256 g/día (lo que corresponde aproximadamente a 2,5 l de vino al 12° por ciento, 700 ml de whisky al 40° por ciento, o 6 l de cerveza al 4,5° por ciento), administrados a intervalos regulares durante el ensayo. Se monitorizó la temperatura rectal a lo largo del ensayo para estudiar el ciclo de temperatura circadiano durante el consumo de alcohol en comparación con el de una sesión de control.

Sujetos.

Se incluyeron nueve hombres sanos (Tabla 1) con edades comprendidas entre los 21 y los 30 años (23,3 ± 2,9 años) tras obtener su consentimiento informado por escrito. El estilo de vida, la salud física y el estado clínico se evaluaron mediante exámenes clínicos y de laboratorio rutinarios para determinar la elegibilidad para el estudio. Todos los sujetos estaban sincronizados con la actividad diurna y el descanso nocturno. Los sujetos no presentaban anomalías físicas en el momento del examen. El índice de masa corporal oscilaba entre 20 y 25. Ningún sujeto tenía un diagnóstico actual o pasado de abuso o dependencia de alcohol, tabaco u otras sustancias. No tomaban medicamentos, no trabajaban en turnos rotativos, no tomaban vuelos transmeridionales y no tenían ninguna infección o enfermedad durante al menos 1 mes antes de la sesión. Ningún sujeto tenía un trastorno depresivo o psicosis actual o pasado. Todas las puntuaciones de la escala de depresión de Montgomery y Asberg (10) eran inferiores a 18, lo que descartaba cualquier trastorno depresivo actual. Ningún sujeto tenía un diagnóstico actual de fase retardada o avanzada o de síndrome hipernyctohemeral. Las puntuaciones de Horne y Ostberg (7) oscilaban entre 39 y 59 (media de 49,5 ± 6,8), criterio que excluía a los que eran de tipo «definitivamente matutino» o «definitivamente vespertino». Los recuentos sanguíneos y la química sanguínea de rutina estaban en el rango normal, y las pruebas del VIH y de la hepatitis B y C eran negativas.

Protocolo experimental.

El Comité de Ética de Lille, Francia, aprobó el estudio. Se estudió el ritmo circadiano de la temperatura corporal central en nueve voluntarios varones sanos durante un estudio cruzado, aleatorizado y a ciegas, en el que se comparó una sesión de alcohol de 26 horas y una sesión de placebo de 26 horas. En la sesión de alcohol (Tabla 2), se administraron 256 g de etanol entre las 1000 del primer día y las 1200 del segundo para obtener concentraciones de alcohol en sangre entre 0,5 y 0,7 g/l durante toda la sesión. Para obtener una concentración de alcohol en sangre (CAE) significativa al inicio de la recogida de datos (1200), se administraron 20 g de etanol por vía oral a las 1000, 1100 y 1200; luego se administraron 10 g/h de 1300 a 2100 y de 0700 a 1100 el segundo día. El alcohol administrado se mezcló con zumo de frutas. En la sesión de placebo, sólo se administró zumo de frutas. Para que los sujetos pudieran dormir y, al mismo tiempo, mantener una tasa de alcoholemia suficiente, se administraron 7 g/h de alcohol (Curethyl*, AJC Pharma, Chateauneuf, Francia) en solución salina por vía intravenosa durante la noche (entre las 22:00 y las 06:00) en la sesión de alcohol y sólo solución salina en la sesión de control. Se introdujo una sonda rectal (Squirrel Logger Equipment, Grant Instruments, Cambridge, Reino Unido) para registrar la temperatura central a las 1200 y se dejó colocada durante todo el periodo de monitorización. La temperatura rectal se registró cada 20 minutos durante todo el periodo experimental de 26 horas. Todas las sesiones tuvieron lugar entre noviembre y abril. Para cada sujeto, las dos sesiones estaban separadas por 2 a 5 semanas. Los sujetos ingresaron en el Centro de Investigación Clínica a las 08:00 horas. Durante la observación, desde las 1000 del primer día hasta las 1500 del segundo, los sujetos estaban en la cama, leyendo y viendo la televisión; tomaban las comidas estandarizadas a las 0800, 1200 y 1900 del primer día y a las 0800 y 1200 del segundo día. Salieron a las 1500. Las luces se apagaban entre las 22:00 y las 06:00. La temperatura ambiente osciló entre 20 y 22°C durante la sesión. Se tomaron muestras de sangre cada 6 horas (1200, 1800, 2400, 0600 y 1200) para la determinación del alcohol en sangre. Cuando se recogieron las muestras de sangre a las 2400, la sala estaba iluminada con una intensidad media de 50 lx.

Análisis estadístico.

Todos los análisis estadísticos se realizaron con el software SAS (SAS Institute, Cary, NC). Las diferencias estadísticamente significativas entre las sesiones de alcohol y las de control se determinaron con un ANOVA de dos vías y medidas repetidas. Se utilizó un modelo lineal general mixto para datos repetidos (9) para evaluar las variaciones de la temperatura a lo largo del tiempo y del grupo. A continuación, se realizaron comparaciones estadísticas para cada punto del patrón circadiano de temperatura con la prueba de suma de rangos emparejada de Wilcoxon.

RESULTADOS

La figura 1 muestra los patrones típicos de temperatura en los voluntarios. La figura 2 informa de los patrones de temperatura del grupo durante las sesiones de control y de alcohol, y la figura 3 informa de los BAC en cinco puntos del día, correspondientes al protocolo experimental. La interacción (ANOVA) entre el factor tiempo y el factor grupo fue significativa (P < 0,0001). Cada punto temporal del patrón de temperatura durante la sesión de alcohol se comparó con el punto correspondiente en la sesión de control mediante la prueba de suma de rangos de Wilcoxon emparejada. Esta comparación mostró que la temperatura durante la sesión de alcohol era significativamente más alta por la noche (valor P que oscilaba entre 0,046 y 0,007 de 0300 a 0820) y significativamente más baja durante el día, al comienzo del ensayo (valor P que oscilaba entre 0,047 y 0,007 de 1240 a 1400). Antes, entre y después de estas horas, la temperatura no difería significativamente. La temperatura media más baja fue 0,36°C más alta en la sesión de alcohol (valor medio 36,48 ± 0,18°C) que en la sesión de control (valor medio 36,12 ± 0,17°C). La temperatura máxima en la sesión de alcohol fue de 37,03 ± 0,22°C, en comparación con 37,07 ± 0,12°C en la sesión de control. Por lo tanto, la reducción de la amplitud del ritmo circadiano de la temperatura entre las dos sesiones (43%) se debe al punto bajo más alto durante la sesión de alcohol, en comparación con la sesión de control. Siete de los nueve voluntarios experimentaron un efecto hipertérmico por la noche.

DISCUSIÓN

Los estudios controlados en humanos y otros animales que han tratado la acción del alcohol sobre la temperatura corporal central se centraron en el efecto de una dosis única de etanol y lo consideraron durante unas horas después de su administración. Todos estos estudios concluyeron que el alcohol tiene un efecto hipotérmico. En humanos, Reinberg et al. (13) descubrieron que el valor medio circadiano de 24 horas de la temperatura oral disminuía cuando se administraba una dosis única de 0,67 g/kg a las 07:00 horas, pero no se veía afectado por la misma dosis única cuando se administraba a las 11:00, 1900 o 23:00 horas. O’Boyle et al. (12) registraron la temperatura oral durante 3 horas tras el consumo de 0,8 ml/kg de alcohol a las 08:00 o a las 16:00 horas. Observaron una disminución de la temperatura corporal oral inducida por el alcohol durante la sesión de las 0800 y ningún efecto durante la sesión de las 1600. Yap et al. (14) encontraron un efecto hipotérmico durante las 2 h siguientes a la administración de 0,75 g/kg de alcohol a las 0900, 1500, 2100 y 0300. Los informes sobre roedores afirman que la administración de alcohol disminuye la temperatura corporal (2), y se ha planteado la hipótesis de que el etanol induce un desplazamiento hacia abajo del punto de ajuste para el control de la temperatura (1, 5). Otro mecanismo sugerido es que el alcohol suprime la termorregulación (11).

Nuestro estudio de los efectos del alcohol sobre la temperatura corporal central es, hasta donde sabemos, el primer estudio circadiano realizado. Utiliza una administración estandarizada y sostenida para obtener condiciones experimentales cercanas a las que experimentan los pacientes alcohólicos. Los denominados efectos de enmascaramiento que se sabe que afectan a la temperatura (6) se han controlado durante todo el ensayo. Los voluntarios estaban en la cama, la temperatura ambiente se mantuvo entre 20 y 22°C, las comidas se estandarizaron y la luz se controló por la noche. Todos estos parámetros fueron similares en ambas sesiones. Encontramos que el consumo de alcohol condujo a una disminución de la temperatura corporal central al principio del ensayo, durante el día (entre las 1240 y las 1400), un hallazgo consistente con el efecto hipotérmico estándar del alcohol reportado en la literatura, como se describió anteriormente. Sin embargo, el principal hallazgo de nuestro estudio es que el consumo de alcohol aumentó la temperatura corporal central nocturna. De hecho, en este estudio, mostramos claramente que el consumo de alcohol afectó drásticamente a la temperatura corporal central circadiana induciendo su aumento nocturno (aumento medio de 0,36°C); esto dio lugar a una disminución de ∼43% en la amplitud del ritmo de temperatura circadiano. Nuestros datos, obtenidos sobre una base circadiana, sugieren fuertemente que el efecto del alcohol sobre la temperatura corporal central depende del tiempo y, en última instancia, reduce la amplitud del ritmo. Debe considerarse otra explicación a la luz del informe de Gallaher y Egner (4) sobre roedores. Estudiaron los efectos sobre la temperatura de la inyección de etanol a las 09:00 horas (durante el período de descanso) en dosis que iban de 2 a 6 g/kg. Observaron un efecto hipotérmico pero también una hipertermia de rebote durante los sucesivos periodos de descanso y que persistía durante varios días. La hipótesis que plantearon fue la de un síndrome de abstinencia leve o, alternativamente, una alteración del ritmo normal de la temperatura circadiana. Dado que los niveles de alcohol en sangre eran más bajos durante la noche que durante el día en nuestro experimento, no se puede excluir un rebote simpático asociado a la abstinencia. Sin embargo, se necesitan más experimentos para confirmar esta hipótesis. A pesar de la falta de confirmación, nos parece más plausible la hipótesis dependiente del tiempo, porque la hipertermia en la abstinencia se observa generalmente después de largos períodos de alcoholismo y porque nuestros sujetos no eran alcohólicos.

Perspectivas

Nuestros datos sugieren fuertemente que el alcohol tiene un efecto hipertérmico por la noche en los seres humanos. Esto podría tener graves consecuencias, especialmente sobre el estado de ánimo y el sueño. Numerosos estudios han informado de que la amplitud de la temperatura circadiana disminuye en los trastornos del estado de ánimo (3) y que el sueño está fuertemente vinculado al ritmo de la temperatura (8). La drástica disminución de la amplitud del ritmo circadiano de la temperatura que observamos puede explicar, al menos en parte, algunos signos clínicos observados en pacientes alcohólicos, incluidos los trastornos del sueño y del estado de ánimo. Nuestros datos sugieren que el consumo de alcohol exacerba la tendencia al aplanamiento de la curva de temperatura circadiana y, en consecuencia, intensifica los trastornos del sueño y del estado de ánimo. Del mismo modo, sugerimos que las condiciones fisiopatológicas, incluidos los trastornos del estado de ánimo y del sueño, el jet lag, el trabajo por turnos y el envejecimiento, que se sabe que provocan una alteración de la temperatura, se ven agravadas por el consumo de alcohol. Se necesitan más datos sobre pacientes alcohólicos para verificar estas hipótesis.

PUNTOS PRINCIPALES

• Este trabajo ha sido financiado con subvenciones del Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, el Centre Hospitalier Régional Universitaire de Lille y el Institut de Recherches Scientifiques sur les Boissons.

• Dirección para solicitudes de reimpresión y otra correspondencia: T. Danel, Clinique de la Charité, Centre Hospitalier Régional Universitaire, 59037 Lille Cedex, Francia (E-mail:fr).

• Los costes de publicación de este artículo fueron sufragados en parte por el pago de los gastos de página. Por lo tanto, el artículo debe llevar la indicación de «anuncio» de acuerdo con la sección 1734 del 18 U.S.C. únicamente para indicar este hecho.