Nuestros resultados demuestran cuantitativamente que la PSE provoca un pequeño aumento de la FC durante el ejercicio. En cuanto a los demás parámetros estudiados, se produjeron mejoras triviales en el rendimiento de la contrarreloj, una reducción trivial del RPE y disminuciones triviales de los niveles de GLU y LAC durante el ejercicio. Podría argumentarse que estos resultados equívocos sugieren que sería mejor esperar un meta-análisis hasta que se haya realizado un mayor número de estudios, lo que llevaría a una conclusión más sólida. Sin embargo, los intrigantes análisis de subgrupos se oponen a ello. Los tamaños de los efectos tendieron a ser mayores sólo en los atletas que más preocupan a las agencias antidopaje (atletas más jóvenes y bien entrenados). También sugieren un momento y una actividad óptimos para tomar el fármaco, indicando que la PSE es más eficaz si se administra menos de 90 minutos antes de una sesión corta de ejercicio de menos de 25 minutos. Resulta especialmente preocupante que nuestro análisis de subgrupos confirme la revisión cualitativa de que las dosis mayores (> 170 mg) son probablemente las más eficaces para mejorar el rendimiento. Sin embargo, esto se acompañó de un mayor efecto en el aumento de la FC. Un estudio reciente sobre los efectos en el rendimiento neuromuscular utilizando estas dosis más altas de PSE (180 mg) observó efectos secundarios adversos como taquicardia y palpitaciones 24 horas después del ejercicio. Esto sugiere que será cada vez más difícil obtener la aprobación ética para probar las dosis más eficaces de PSE, lo que hace que sea importante llevar a cabo el análisis más completo de los estudios que ya se han realizado.
Comparación con revisiones sistemáticas anteriores
La búsqueda inicial para nuestra revisión sistemática se llevó a cabo aproximadamente al mismo tiempo que la de la reciente revisión sistemática de Trinh et al. y las búsquedas posteriores no descubrieron estudios adicionales de interés. Sin embargo, los estudios que se consideraron apropiados para un análisis detallado fueron diferentes. Aunque nuestra búsqueda confirmó y coincidió con muchos de los estudios elegidos por Trinh et al. , incluimos algunas publicaciones adicionales. Como nuestra muestra mejorada permitió el metanálisis que Trinh et al. consideraron que no estaba justificado, creemos que es importante justificar los motivos de los trabajos adicionales elegidos.
Ambas revisiones se centraron en los efectos del rendimiento de la PSE utilizando un enfoque de ensayo controlado aleatorio. Como nuestro estudio se diseñó para permitir un meta-análisis, se restringió a los rendimientos deportivos que tenían un componente de contrarreloj y/o incluían medidas cuantitativas que podían informar sobre los posibles mecanismos subyacentes (como LAC, GLU, HR y RPE). Esto sesgó nuestra búsqueda para incluir sólo aquellos estudios que se centraban en eventos deportivos con un componente aeróbico. Este enfoque descartó un artículo incluido por Trinh et al. , un estudio de Chu et al. que mostraba que una dosis moderada (120 mg) de PSE no alteraba la fuerza de acción muscular ni la potencia anaeróbica. También se descartó un estudio reciente publicado después de ambas búsquedas sistemáticas. En 2015, Pallarés et al. midieron el rendimiento de los ejercicios de press de banca y sentadilla completa frente a cuatro cargas incrementales (25%, 50%, 75% y 90% de una repetición máxima). No se observaron efectos, excepto en la dosis más alta estudiada (180 mg), en la que la PSE aparentemente aumentó la velocidad de contracción de los músculos de la parte inferior del cuerpo.
Trinh et al. realizaron su análisis en sólo 10 estudios y concluyeron que los datos eran insuficientes y demasiado variables para permitir un meta-análisis. Creemos que, al menos en parte, esta conclusión se basa en la combinación de una estrategia de búsqueda defectuosa y una visión demasiado restrictiva de los artículos que se seleccionan en esa búsqueda. Encontramos siete artículos adicionales omitidos por Trinh et al. , todos los cuales utilizaron diseños aleatorios con placebo para evaluar el efecto de la EPS en aspectos del rendimiento. Sobre esta base, estos estudios podrían, en principio, ajustarse a los criterios utilizados por Trinh et al. . Estos artículos se destacan en la Tabla 1 y, debido a su importancia para nuestro metaanálisis final, es crucial que justifiquemos su inclusión individualmente (véase la discusión en la Tabla 4).
Dado que Trinh et al. sólo incluyeron 10 artículos en su síntesis cualitativa final, la exclusión de siete estudios relevantes representa una fracción significativa de la literatura disponible. Lo más importante es que los siete estudios excluidos no mostraron ningún efecto de la PSE sobre el rendimiento. Es posible que esto no esté relacionado con un efecto de la dosis, ya que tres estudios se realizaron con dosis bajas (clínicamente aprobadas) y cuatro con dosis supraterapéuticas. Es posible que la exclusión de una fracción tan grande de datos haya sesgado la conclusión final de esa revisión, en particular el comentario de que «el análisis cualitativo mostró resultados generales positivos a favor de la EPS sobre el placebo para dosis de EPS ≥180 mg o 2,5 mg/kg». De los 10 estudios incluidos por Trinh et al. , los tres estudios de dosis altas mostraron un efecto ergogénico, y los siete estudios de dosis más bajas mostraron que la PSE era ineficaz, por lo que su conclusión es razonable. Sin embargo, añadir los siete estudios omitidos debilitaría significativamente este argumento, ya que sólo 3 de los 7 estudios de dosis altas demuestran un efecto positivo de la PSE. Por lo tanto, aunque existe claramente un aumento de la FC durante el ejercicio debido a la PSE, somos más equívocos que Trinh et al. sobre los efectos ergogénicos positivos del fármaco, incluso a dosis altas. Sin embargo, la inclusión de estos nuevos artículos favorece fuertemente la conclusión de que, cuando se toma a las dosis clínicamente recomendadas, la EPS sólo tiene un efecto muy menor sobre la FC y ningún efecto ergogénico en términos de rendimiento.
Relevancia para el mecanismo putativo de cualquier beneficio en el rendimiento
Nuestro análisis sugiere que sólo a dosis altas la EPS tiene el potencial de mejorar el rendimiento deportivo. También arroja algo de luz sobre el posible mecanismo que podría estar operando. Un meta-análisis anterior demostró que, en reposo, la EPS provocó un pequeño aumento estadísticamente significativo de la presión arterial sistólica (1 mmHg) y de la FC (3 latidos/min), aunque la presión arterial diastólica no cambió. Encontramos 11 estudios que informaban de cambios en la FC tras la ingesta de PSE durante el ejercicio. Nuestros datos mostraron que este aumento medio de la FC se mantiene durante el ejercicio, siendo el mayor aumento de 13 latidos/min. Los análisis de subgrupos mostraron que los mayores tamaños de los efectos se observaron en dosis altas y en atletas con un elevado consumo máximo de oxígeno (VO2 máx.). Tres estudios individuales mostraron un efecto sobre el rendimiento. Gill et al. mostraron que la FC aumentó significativamente de 166 a 175 latidos/min, y Hodges et al. demostraron un aumento no significativo de 185 a 190 latidos/min. Del mismo modo, Pritchard-Peschek et al. también informaron de un aumento no significativo de 176 a 180 latidos/min. Dado que los estudios que no mostraron un aumento del rendimiento mostraron aumentos de la FC al menos igual de grandes y significativos durante el ejercicio, parece poco probable que, en sí mismos, los cambios en la FC sustenten cualquier mejora del rendimiento.
En relación con los niveles de RPE, GLU y LAC en el ejercicio, la falta de datos es más difícil de superar, ya que sólo entre cinco y siete estudios informan de información suficiente. Observamos una pequeña y trivial disminución en todos estos parámetros. Sin embargo, vale la pena explorar los estudios individuales, ya que el poder estadístico de emparejar individuos en un estudio cruzado se pierde durante un meta-análisis.
Para el RPE, ninguno de los cinco estudios incluidos mostró diferencias significativas entre PSE y placebo . Un estudio adicional no informó de los valores, pero declaró que no había diferencias significativas . Los niveles de glucosa no fueron significativamente diferentes en cuatro de los cinco estudios incluidos en el metanálisis . Un estudio adicional, que no formó parte del análisis porque no comunicó valores, volvió a afirmar la ausencia de efectos de la PSE sobre los GLU. Sin embargo, un estudio comunicó un aumento de los niveles de GLU después del ejercicio tras el tratamiento con PSE. Este fue uno de los pocos estudios que también mostró un efecto sobre el rendimiento (disminución del tiempo en el TT de ciclismo). Curiosamente, en este caso, fue el nivel de GLU previo al ejercicio el que se correlacionó con el aumento del rendimiento en la contrarreloj de ciclismo. Los niveles de lactato no cambiaron significativamente en cinco de los siete estudios incluidos en el meta-análisis. Sin embargo, sí disminuyeron significativamente en dos estudios . En un estudio, no se informaron los niveles de LAC, pero los autores afirmaron que no hubo un cambio significativo.
Dado que sólo 3 de los 16 estudios incluidos en nuestro análisis mostraron un beneficio en el rendimiento, vale la pena explorar en detalle qué parámetros secundarios cambiaron en estos estudios para ver si esto puede informar sobre el mecanismo. Gill et al. midieron un aumento del par máximo en una extensión isométrica de la rodilla y una mejora de la potencia máxima durante el rendimiento ciclista máximo en 22 voluntarios varones sanos. En cuanto a la función pulmonar, se observaron aumentos pequeños, pero significativos, de la capacidad vital forzada (CVF) y del volumen espirado forzado en 1 s (VEF) tras la ingestión de PSE. Estos resultados son coherentes con el papel bien caracterizado del PSE en la estimulación del sistema nervioso simpático y la actuación como broncodilatador. Es poco probable que esto explique el efecto sobre la potencia máxima observado aquí, ni es probable que un pequeño aumento de la CVF y el VEF mejore el rendimiento deportivo en las pruebas de resistencia, dada la falta de un efecto ergogénico consistente de los fármacos que son mucho más eficaces en el aumento de la función pulmonar, como el salbutamol.
Hodges et al. descubrieron que la EPS disminuía significativamente el tiempo hasta la finalización de una contrarreloj de 1500 m en 7 sujetos masculinos sanos. Sin embargo, ningún otro parámetro medido (FC, LAC, GLU, presión parcial de O2 arterial, presión parcial de dióxido de carbono arterial y saturación de oxígeno arterial) se vio significativamente alterado.
Pritchard-Peschek et al. informaron de una mejora significativa en el rendimiento de un TT de ciclismo tras la PSE en seis ciclistas y triatletas masculinos entrenados. Como se señaló anteriormente, este estudio informó de un aumento de los niveles de GLU después del ejercicio tras el tratamiento con PSE. No se encontró ningún efecto significativo de la EPS en el LAC, el pH sanguíneo, la oxidación de sustratos, el RPE o la FC. La PSE aumentó significativamente las concentraciones plasmáticas de norepinefrina, un resultado esperado para un fármaco que tiene una actividad agonista indirecta sobre los receptores β cardíacos y los receptores α1 periféricos, a través de la liberación de norepinefrina de la reserva citoplasmática. Sin embargo, la validez de cualquier efecto ergogénico de este aumento de la actividad de los receptores β se ve socavada por los dos estudios similares posteriores de este grupo, que utilizaron tamaños de muestra más grandes (n = 10) y no mostraron ningún beneficio en el rendimiento a pesar de un aumento de la norepinefrina plasmática.
Los fármacos fácilmente disponibles utilizados como descongestionantes que no están prohibidos por la AMA, como la fenilefrina, actúan directamente sobre los receptores α periféricos y tienen una capacidad limitada para cruzar la barrera hematoencefálica y/o actuar como un estimulante central . El PSE es más soluble en lípidos y, por lo tanto, es más accesible para el sistema nervioso central. En consecuencia, puede, en principio, actuar como estimulante periférico o central. Sin embargo, los datos bioquímicos, fisiológicos y psicológicos de nuestra revisión sistemática y meta-análisis no ofrecen una explicación coherente que sustente un posible mecanismo ergogénico. La frecuencia cardíaca aumentó, sin embargo, en la mayoría de los estudios no hubo ningún beneficio en el rendimiento; de hecho, en algunos estudios que mostraron un beneficio en el rendimiento, no hay ningún cambio significativo en la frecuencia cardíaca. Unos pocos estudios muestran cambios en los metabolitos del plasma (GLU/LAC) que podrían sugerir una mejor utilización del sustrato o del oxígeno. Sin embargo, otros estudios no muestran cambios en los metabolitos incluso cuando hay un beneficio en el rendimiento. A diferencia de otros estimulantes prohibidos por la AMA, como las anfetaminas, la percepción del esfuerzo (RPE) no se ve modificada en absoluto por la PSE a dosis bajas o altas, independientemente de cualquier beneficio para el rendimiento.
Razón por la que la AMA incluye la pseudoefedrina en la lista de sustancias prohibidas para el dopaje
La lista de sustancias prohibidas de la AMA puede incluir cualquier sustancia que cumpla dos de los tres criterios siguientes: (i) tiene el potencial de aumentar o mejorar el rendimiento deportivo; (ii) representa un riesgo real o potencial para la salud del deportista; (iii) viola el espíritu del deporte. Aparentemente, la PSE cumplía estos criterios y estuvo prohibida hasta 2004, no los cumplió entre 2004 y 2010 (cuando fue retirada de la lista de sustancias prohibidas), y los volvió a cumplir después de 2010 (cuando regresó a la lista de sustancias prohibidas). Actualmente, la PSE sólo está prohibida en competición. Se comete una infracción de dopaje si un atleta tiene una concentración de PSE en orina superior a 150 μg/ml. Incluso teniendo en cuenta la variabilidad biológica de las mediciones en un solo punto, este nivel es lo suficientemente alto como para que no sea posible producir un análisis de orina positivo si un atleta suspende una dosis terapéutica de PSE más de 24 horas antes de la competición. Sin embargo, es posible, aunque no está garantizado, superar estos niveles dentro de las 24 horas siguientes a la toma de PSE a la dosis terapéutica normal, y es imposible no superarlos cuando se toma una dosis supraterapéutica.
La AMA supervisó el uso de PSE en muestras de dopaje cuando no estaba prohibido desde 2004 hasta 2009. Los argumentos de la AMA para reintroducir la prohibición de la PSE en 2010 se expusieron en una declaración de preguntas y respuestas publicada como parte de la lista de sustancias prohibidas de 2010 :
«Los resultados del programa de control de los últimos cinco años han mostrado un aumento sostenido de las muestras que contienen pseudoefedrina. El programa indicó un claro abuso de esta sustancia con altas concentraciones en varios deportes y regiones. Además, la literatura disponible muestra pruebas científicas de los efectos de la pseudoefedrina para mejorar el rendimiento a partir de ciertas dosis».
Se esperaría un cierto aumento del consumo de PSE cuando se levantara la prohibición, dado que el mejor fármaco para tratar la descongestión nasal en competición estaba ahora a libre disposición de los deportistas sin la amenaza de una sanción. Es de suponer que el carácter geográfico y deportivo del aumento se oponga a esta interpretación más benigna. Una preocupación adicional, no señalada específicamente por la AMA, pero declarada por algunos investigadores antidopaje, es que uno de los metabolitos menores de la PSE, la norpseudoefedrina (catina), estaba en la lista de sustancias prohibidas durante este período. Por lo tanto, los atletas podían alegar que un resultado fallido de dopaje por catina era consecuencia de la toma de PSE, ahora permitida. El uso de PSE, por lo tanto, enmascararía el abuso de catina.
Sin embargo, nuestra revisión sistemática cuestiona la afirmación de la AMA de que «la literatura disponible muestra evidencia científica de los efectos de mejora del rendimiento de la pseudoefedrina más allá de ciertas dosis». Tendría que haberse publicado un artículo de investigación entre 2004 y 2009 para fundamentar este cambio de política. En este periodo, nuestra búsqueda descubrió tres estudios que informaban de que no había ningún efecto sobre el rendimiento y sólo uno que opinaba lo contrario. Ese estudio se publicó en 2006 y es el único documento que la AMA cita en el periodo 2004-2009 que muestra un beneficio en el rendimiento para justificar su decisión. Demostró un beneficio en el rendimiento basado en sólo seis corredores universitarios de 1.500 metros del Reino Unido, el más rápido corriendo más de 4:15 minutos para la distancia. La norma de clasificación de la Asociación Internacional de Federaciones de Atletismo (IAAF) para esta prueba en los Juegos Olímpicos de 2016 era de 3:36 min, lo que hace que este grupo de sujetos esté lejos de la élite. Dado que la PSE no está prohibida fuera de competición, un estudio aprobado por la AMA en atletas de élite sería beneficioso para apoyar la política actual.
Dada la dificultad de realizar mediciones en atletas de élite, es posible que la AMA considere el abuso sistemático de un fármaco por parte de los atletas de élite como una prueba parcial de su eficacia en ese grupo de sujetos. El uso de una dosis superior a la necesaria de un medicamento (o incluso el uso de un medicamento cuando no hay necesidad clínica) también se considera contrario al «espíritu del deporte». Es de suponer que se utilizó un razonamiento similar para la más infame prohibición en 2016 del fármaco cardíaco meldonium, una vez que se conoció su uso extremadamente extendido entre los atletas de Europa del Este, a pesar de la escasa evidencia de su efecto de mejora del rendimiento. En el caso del PSE, existe la preocupación añadida de que en algunos países, para tener acceso a las dosis más altas, los atletas tienen que eludir las regulaciones gubernamentales diseñadas para combatir la producción de drogas recreativas ilegales.
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