Mecanismos periféricos y centrales del dolor en la región de la avulsión

Se sabe que las lesiones de la sustancia gelatinosa y del tracto de Lissauer (LT) se asocian a la aparición de dolor en los casos de APB . El cuerno posterior de la médula espinal (PHSC) y el LT son los primeros centros de integración de las aferencias sensoriales primarias en el neuroeje . El LT está situado en el vértice del PHSC y sus fibras se distribuyen longitudinalmente a lo largo de la médula espinal. Aproximadamente un tercio de sus fibras son aferentes primarias que se proyectan, rostral o caudalmente, hacia uno o más segmentos espinales . Las demás fibras se originan en el propio PHSC. Tanto el lado medial como el lateral de la LT contienen fibras propriospinales, pero sólo el componente medial está asociado a la transmisión nociceptiva.

Parece que tanto el componente medial como el lateral de la LT desempeñan un papel importante en la modulación de un solapamiento normal de los campos receptivos de las diferentes raíces dorsales. Como el LT lateral desempeña un efecto inhibidor, su lesión conduce a una facilitación neta de las neuronas locales causando la expansión de los campos receptivos principalmente después del tercer día de la lesión . La reversión de los síntomas tras inyecciones de estricnina en estas áreas dañadas es una prueba de que este mecanismo es probablemente postsináptico. También se ha demostrado que las avulsiones provocan lesiones en la cara medial del LT. En los monos, la avulsión provocó la atrofia de la cara medial de la sustancia gelatinosa a nivel de la lesión y la contracción del dermatoma correspondiente. En los gatos, la avulsión también provocó una lesión más pronunciada de la cara medial del LT y de la columna dorsal lateral, con la consiguiente gliosis de la sustancia gelatinosa, lo que dio lugar a cambios sensoriales y del campo receptivo después de la lesión que estaban más cerca de una lesión real de la médula espinal que de la rizotomía . Aparte de estas estructuras, las avulsiones estaban relacionadas con las lesiones del fascículo dorsolateral y la reducción a largo plazo de las fibras mielinizadas en el PHSC . Existen pruebas de que las neuronas hiperactivas del PHSC, bajo la influencia del LT lateral desinhibido, son en gran medida responsables del dolor en los casos de avulsión radicular en los que se ha producido una pérdida de las fibras aferentes primarias . Un apoyo más a esta idea es que las lesiones del LT y del PHSC tras la tractotomía de Lissauer (procedimiento de la zona de entrada de la raíz dorsal: «DREZ-tomy») conducen a un alivio significativo del dolor en casos de BPA. En los animales, el comportamiento de autotomía (comportamiento de incomodidad) también queda abolido tras la lesión tanto del LT como del PHSC . Los animales tratados exclusivamente con ganglionectomía sensorial tienen más comportamiento de autotomía que los sometidos a ganglionectomía y LT + PHSC, o incluso a la lesión de LT sola.

Además de la hiperactividad, algunos de los cambios patológicos identificados tras la avulsión incluyen la actividad neuronal espontánea y la ampliación de los campos receptivos de un subgrupo específico de la población neuronal del PHSC – por ejemplo, los situados en las láminas IV a VI. Se sabe que la avulsión de las fibras mielinizadas provoca daños en la capa pericornual y en las fibras de la sustancia gelatinosa, donde se produce la inhibición presináptica de las aferencias primarias. En los casos de avulsiones del plexo, podría producirse una alteración de las interneuronas del PHSC y de los mecanismos de puerta del dolor propuestos por Melzack y Wall, lo que daría lugar a una expansión de la actividad neuronal espontánea a lo largo de la médula espinal y a una facilitación de la actividad de las neuronas que dan lugar al tracto reticuloespinal . Las neuronas que han perdido sus aferentes primarias situadas en las láminas IV a VI del PHSC comienzan a reaccionar, al menos parcialmente, a los estímulos transmitidos por las fibras nerviosas aferentes intactas supervivientes y desarrollan nuevos campos receptivos que ocupan el lugar de los preexistentes . Se produce una expansión prolongada de los campos receptivos de las neuronas del PHSC, que se atribuye a la afectación anatómica de las fibras del tracto rostrocaudal que representan a las neuronas supraespinales supresoras o inhibidoras (fibras descendentes de la médula ventromedial dorsal) y su consiguiente pérdida de control inhibitorio . Los gatos sometidos a la avulsión del plexo mostraron una marcada reducción de la SP en las láminas superficiales (I, II) y profundas (V), mientras que la somatostatina estaba disminuida en la lámina II. Estos cambios fueron seguidos por una disminución de la concentración de encefalina en las láminas I, II y V . Se ha planteado la hipótesis de que las neuronas encefalinérgicas tendrían efectos inhibitorios sobre las neuronas de la lámina I y II (inhibición presináptica) y las neuronas de la lámina V que se proyectan al tálamo (inhibición postsináptica). El agotamiento de las interneuronas de somatostatina en las láminas II y V también contribuiría a esta pérdida de inhibición. Concomitantemente, la hipersensibilidad a la denervación debida a la pérdida de neuronas SP puede producirse tanto en las láminas superficiales (I, II) como en las más profundas (V). Se ha planteado la hipótesis de que la DREZ-tomía destruiría desde la lámina I hasta la V y pondría fin a esta hiperactividad anormal.

En comparación con los modelos de dolor neuropático por ligadura y aplastamiento, también se ha demostrado que el BPA provoca una hiperalgesia mecánica y una alodinia al frío más duraderas, que estaban presentes de forma bilateral y no se limitaban a la zona del cuerpo abastecida por las raíces cervicales lesionadas. Esto es una prueba para apoyar un fenómeno central, relacionado con la lesión de la médula espinal causada por la avulsión, que es responsable de más signos positivos relacionados con el dolor y cambios sensoriales en las áreas del cuerpo que no podrían explicarse por un simple mecanismo periférico o CS. De hecho, un estudio de microrregistro demostró que el comportamiento de la descarga neuronal del asta posterior en pacientes con dolor recurrente debido a la BPA se acercaba más a los observados en pacientes con lesiones medulares y espasticidad . Además, se ha demostrado que había más hiperactividad neuronal en los pacientes con BPA que en aquellos con otras lesiones de nervios periféricos o espasticidad . Los gatos comienzan a mostrar autotomía manifestada por la automutilación de la piel en los campos dérmicos de la extremidad distal que se asocia a la zona de desaferentación, a las pocas horas de la avulsión radicular. En ocasiones, también se rascaron la extremidad contralateral intacta, lo que significa que la avulsión del plexo generó sensaciones anormales de forma bilateral.

Además, las zonas gatillo observadas en los pacientes con avulsión de la raíz parecen deberse al aumento prolongado de la actividad excitatoria que se originó en áreas con inervación normal y que estaban alejadas de los campos de desaferenciación . Es probable que la implicación del LT y una degeneración más significativa observada en las láminas profundas del PHSC justifiquen las diferencias observadas entre la avulsión radicular o la rizotomía en los modelos animales. En otro estudio realizado en gatos, se observó hiperactividad y expansión de los campos receptivos en las neuronas localizadas en la lámina V del PHSC en los animales sometidos a rizotomía o avulsión radicular. En los casos de rizotomía, la hiperactividad en la lámina V y en las láminas superficiales del PHSC permaneció durante varios meses, mientras que, en los casos de avulsión de la raíz, las neuronas de las láminas superficiales permanecieron relativamente tranquilas y, en la lámina V, la actividad regular de alta frecuencia comenzó tres semanas después del procedimiento. La hiperactividad neuronal se observó más en el PHSC del lado afectado (por rizotomía o avulsión radicular) que en el lado contralateral . Esto significa que, en los casos de avulsión de la raíz, los estímulos situados en zonas ipsilaterales no adyacentes en el miembro afectado facilitan en gran medida las neuronas situadas en la superficie de los segmentos de la médula espinal, que sufrieron deafferentación. Estos segmentos sufren un aumento de los campos receptivos, reorganización sináptica y alteraciones bioquímicas y celulares que pueden o no permanecer estables .

La hiperactividad neuronal permanente observada en el PHSC en los casos de neuropatía periférica puede deberse a la preservación y persistencia de la conexión entre los ganglios sensoriales y las neuronas del SNC, condición que permite la activación neuronal por potenciales ectópicos ganglionares . Sugiere que en la BPA hay una falta de inhibición debido a la alteración de la inhibición neuronal rostrocaudal en el SNC, causada por la avulsión pero no por otras neuropatías periféricas . Los estudios moleculares (inmunohistoquímica e hibridación in situ) apoyan aún más esta idea. Se ha demostrado que los genes tempranos, como el c-Jun, y las proteínas relacionadas con el crecimiento, como el GAP-43, están regulados al alza cuando la axotomía tiene lugar distalmente a los ganglios de la raíz dorsal. En cambio, cuando la lesión se produce de forma proximal, como en el caso del BPA, ocurre lo contrario y no se produce una regulación al alza de estos genes. Esto apoya aún más la importancia del daño central con una pobre respuesta regenerativa en comparación con las lesiones distales en el desarrollo de la autotomía . Estos datos apoyan la presencia de los patrones fenotípicos observados tras las lesiones centrales de las neuronas sensoriales aferentes y no sólo los cambios funcionales que se espera que se produzcan a nivel central debido a la desaferentación periférica. Como se ha explicado, estos patrones fenotípicos implican un menor brote colateral y una peor respuesta regenerativa en comparación con los observados en lesiones distales al DRG.

Los datos anteriores sugieren que la avulsión conduce a cambios moleculares, anatómicos, bioquímicos, sensoriales y neurofisiológicos que son diferentes de la simple rizotomía, e incluyen lesiones centrales de la médula espinal, al menos hasta la cara medial del LT. Como hemos venido comentando, tras la desaferentación sensorial al SNC se producen cambios plásticos centrales secundarios y se sabe que tienen lugar fenómenos como la sensibilización central, que podría explicar los cambios del campo receptivo y las modificaciones del umbral sensorial. Sin embargo, las avulsiones de la raíz nerviosa siguen presentando particularidades que incluyen la desconexión anatómica con los ganglios sensoriales y la lesión de estructuras de la médula espinal que probablemente explican su presentación clínica única. La BPA se asocia a una incidencia mucho mayor de dolor neuropático en comparación con otras neuropatías periféricas como la polineuropatía diabética (11-26%) y afecciones del SNC como el ictus (8%) y la esclerosis múltiple (55%) . Además, presenta un dolor altamente refractario .

Mecanismos corticales del dolor

Algunos pacientes que sufren avulsión del plexo perciben síntomas dolorosos y sensaciones de movimiento en la extremidad afectada . Este fenómeno se denomina dolor del miembro fantasma (PLP) y se produce en el 54-85% de los amputados . Los miembros fantasma se perciben no sólo después de una amputación, sino también después de una avulsión nerviosa (39,3% después de una BPA), una lesión medular y en aproximadamente el 20% de los niños con aplasia congénita de las extremidades. La autorrepresentación del miembro fantasma puede parecerse al miembro sano o imitar imágenes del propio miembro con su enfermedad previa . Estos fenómenos se interpretan como la reorganización de las estructuras corticales relacionadas con las regiones que sufrieron la avulsión o amputación. Estas áreas corticales parecen sufrir una invasión de las áreas de representación adyacentes, como la responsable de la sensibilidad lingual . Curiosamente, la PLP es frecuente tras la amputación de extremidades y la BPA, pero es rara tras lesiones anatómicamente restringidas a los nervios periféricos, como la polineuropatía o las lesiones de la raíz nerviosa no asociadas a la avulsión.

Se han propuesto hallazgos anatómicos y clínicos para vincular los mecanismos de la PLP a las lesiones del sistema nervioso periférico, como la formación de neuromas y la presencia de sudoración y vasoconstricción al inicio o durante los síntomas dolorosos (manifestaciones del sistema nervioso autónomo). Además, la presencia de irritación mecánica, química y eléctrica en el muñón y la mejoría observada tras los bloqueos nerviosos anestésicos proximales al muñón con alivio del dolor a largo plazo también contribuyen a esta idea . Por otro lado, hay pruebas en contra de la teoría periférica, que sugieren que los mecanismos centrales desempeñan un papel más importante en la PLP relacionada con la BPA: la falta de mejora del dolor tras la rizotomía y/o el bloqueo anestésico del sistema autónomo; la falta de distribución dermatómica del dolor y la rareza de la PLP en niños menores de seis años . También otras evidencias refuerzan la contribución del SNC a los síntomas de la PLP, como el aspecto duradero de esta enfermedad, la dispersión del dolor desde la zona fantasma original a otras zonas del cuerpo previamente sanas y la inhibición del dolor tras la estimulación terapéutica de las estructuras del SNC .

La neuroplasticidad implica a todo el sistema nervioso, especialmente a la corteza cerebral, que es extremadamente importante en los casos de PLP . Existe una constante neuroplasticidad y reordenación de los mapas de representación cortical en áreas corticales y subcorticales. Las áreas que sufren desaferenciación suelen sufrir cambios corticales y subcorticales, que se producen tanto inmediatamente después de la lesión como de forma progresiva en el tiempo . Estas áreas suelen sufrir una reducción de la representación cortical, mientras que las áreas adyacentes que mantienen sus estímulos de entrada aferentes amplían sus respectivos campos receptivos. Por ejemplo, Merzenich observó que, tras la transección del nervio mediano de monos búho y ardilla, la representación cortical del dorso de la mano radial y de los dígitos 1, 2 y 3, junto con la representación de la superficie cutánea glabra limítrofe con la cubital, se expandía sobre las áreas corticales que anteriormente representaban la superficie cutánea inervada por el nervio mediano, que se silenciaban tras la transección del nervio. Melzack postuló que la actividad anormal de los circuitos neuronales del cerebro estaba relacionada con las sensaciones del miembro fantasma. Los estudios realizados con estimulación magnética transcraneal informaron de que los músculos situados cerca del muñón de la amputación presentaban potenciales evocados motores de mayor amplitud que los músculos homólogos del lado intacto contralateral. Además, se observó un aumento del flujo sanguíneo en las regiones temporal, parietal y frontal del cerebro de los pacientes que sufrían una crisis de PLP grave. Estos resultados apoyan la conclusión de que existe una relación entre la cantidad de reorganización cortical y la magnitud de la PLP. Hay pruebas de que la PLP está relacionada con una predisposición genética combinada con una exposición ambiental previa a sensaciones dolorosas. Un buen ejemplo de ello es la frecuencia extremadamente baja de PLP en niños con agenesia de extremidades y el hecho de que la mitad de los niños que habían sufrido una amputación antes de los seis años tenían sensaciones fantasma. Otras pruebas importantes sugieren que las experiencias dolorosas pasadas en la extremidad afectada predisponen al individuo a desarrollar PLP después de una amputación. El dolor previo a la amputación se ha relacionado con un mayor riesgo de PLP. Esto es especialmente cierto en la población pediátrica y en los amputados vasculares. Sin embargo, la relación entre el dolor previo a la amputación y el PLP no es lineal y puede no permanecer presente cuando los pacientes son seguidos por períodos de tiempo más largos .

Falconer describió que el dolor del miembro fantasma no mejora significativamente tras operaciones en el sistema nervioso periférico (rizotomía), mientras que sí lo hace tras procedimientos centrales (cordotomía y DREZ). A diferencia de la rizotomía, durante la operación DREZ, los neurocirujanos utilizan el surco posterolateral como punto de referencia para acceder a las zonas de entrada de la raíz y realizan lesiones por radiofrecuencia longitudinalmente varios segmentos por encima y por debajo de la zona avulsionada. Por otro lado, para el procedimiento de la cordotomía, el electrodo se coloca por delante del ligamento dentado, donde se encuentra el tracto espinotalámico. Curiosamente, la DREZtomía ha proporcionado una mejora significativa a largo plazo de los dolores relacionados con el miembro fantasma y la BPA . Además, en pacientes que sufrían avulsiones del plexo braquial (BPA) relacionadas con una amputación traumática, se produjo una mejora sostenida del 70% en la intensidad del dolor en el 66,7% de los pacientes que se sometieron a la operación DREZ. Se encontraron resultados similares tras el mismo procedimiento en los pacientes con BPA que fueron sometidos a una amputación de la extremidad para aliviar el dolor refractario, lo que sugiere que los resultados positivos tras la tratotomía de Lissauer fueron independientes del momento en que se produjo la amputación . Los efectos de la operación DREZ se basan en la eliminación de las neuronas hiperactivas del PHSC . Algunos autores sostienen que, con respecto a los grupos de fenotipos de dolor de la BPA, el dolor paroxístico está más asociado a las neuronas hiperactivas del PHSC y el dolor continuo se relaciona especialmente con las estructuras supraespinales . Esta es posiblemente la razón por la que la DREZtomía ha demostrado ser más eficaz contra el dolor paroxístico que contra el dolor continuo después de la BPA . Por el contrario, la estimulación eléctrica de la corteza motora (con electrodos epidurales en la circunvolución precentral) ha mostrado mejores resultados para el dolor continuo de la BPA, posiblemente porque modula las estructuras supraespinales y sus efectos inhibidores descendentes sobre las células restantes del PHSC tras la avulsión . Por lo tanto, parece que los pacientes con BPA se benefician más de los procedimientos dirigidos a las estructuras del PHSC y otras estructuras del SNC que de los procedimientos periféricos, especialmente cuando hay evidencia de PLP asociado . Esto apoya aún más la idea de que los pacientes con BPA tienen un síndrome de dolor más complejo y refractario en comparación con las neuropatías estrictamente periféricas, y es probable que otros mecanismos centrales, además de la sensibilización central, desempeñen un papel en su génesis y mantenimiento.

Con respecto a las terapias farmacológicas, hay una falta de tratamiento basado en la evidencia para el NeP en BPA, como es el caso de las neuropatías postraumáticas. Un reciente meta-análisis no informó de ningún beneficio claro en el uso de antidepresivos, anticonvulsivos y cualquier otra clase de fármacos (inhibidor de NMDA, cannabinoides). Sólo los opioides mostraron algún efecto positivo (débil), con un número necesario para tratar que oscilaba entre 2,7 y 36.

Resumen

El dolor es un síntoma común después de la IPC, que afecta al 71% al 78% de los pacientes. En la mayoría de estos casos (67%) el dolor es predominantemente neuropático. Sin embargo, cuando se analizan los pacientes con sólo BPA, el dolor es ominoso y muy refractario a los tratamientos habituales. Es probable que la BPA afecte principalmente a las estructuras del SNC que pueden sufrir influencias del SNP, dando lugar a un síndrome de dolor neuropático mixto con componentes centrales importantes.

La BPA da lugar a cambios patológicos específicos que son diferentes de los cambios observados en la rizotomía y otras neuropatías estrictamente «periféricas». Las avulsiones comprometen parte de la médula espinal (LT, PHSC y posiblemente parte del fascículo dorsolateral), lo que conduce a una disminución inicial de la actividad de las neuronas superficiales y de la sustancia gelatinosa, seguida de un inicio tardío de la actividad de alta frecuencia en capas más profundas del PHSC (lámina V). Las anomalías también incluyen actividad neuronal ectópica y sensibilización central. Clínicamente, los pacientes pueden presentar una quemazón severa de dolor paroxístico a menudo localizada en áreas fuera de las raíces nerviosas implicadas, y comúnmente asociada a la PLP, que puede ocurrir después de lesiones en el SNC. Estos cambios sugieren que en los pacientes con BPA las lesiones afectan tanto a los componentes neuronales centrales como a los periféricos, dando lugar a un síndrome de dolor neuropático mixto, lo que podría explicar algunas de sus características.

El dolor de la BPA es en gran medida refractario a los tratamientos farmacológicos habituales y se maneja con frecuencia mediante técnicas de neuromodulación y neuroablativas con un éxito variable. Una comprensión más amplia de sus mecanismos, teniendo en cuenta específicamente la peculiaridad de los síndromes de dolor relativos a las lesiones centrales asociadas, allanará el camino para un manejo más preciso de los pacientes con BPA.