Patología y manejo

El clínico debe tener un conocimiento adecuado de la patogénesis, la inmunología, la evaluación de laboratorio y las opciones de tratamiento actualizadas al diagnosticar y tratar el LES . El LES se caracteriza por periodos de remisión y exacerbación (brotes) con periodos prolongados de actividad subclínica, lo que la convierte en una enfermedad muy impredecible. Puede afectar a casi todos los órganos del cuerpo, más aún durante un brote. En las versiones más leves de la enfermedad, las articulaciones y la piel son los principales órganos afectados. En las formas moderadas, hay más órganos implicados, pero es la forma grave, en la que se ven afectados el corazón y los riñones, la que hace que esta enfermedad sea tan letal. Aproximadamente entre el 30% y el 50% de estos pacientes tienen afectación renal, y suele darse en la fase inicial de la enfermedad, por lo que hay que tomar medidas para prevenir el daño de los órganos, ya que esta enfermedad es clínicamente silenciosa. Los anticuerpos anti-Smith, los anticuerpos anti-C1q, el bajo nivel de complemento y el anti-dsDNA están asociados a la afectación renal.

Los síntomas gastrointestinales (GI) y las características hepáticas están presentes en el 39%-67% de los pacientes. Éstos, junto con las manifestaciones cardiovasculares, deben distinguirse de los producidos por las infecciones, las condiciones comórbidas y los acontecimientos adversos de los medicamentos.

El LES neuropsiquiátrico puede presentarse de muchas formas teniendo en cuenta que puede implicar al sistema nervioso central y periférico con un síndrome focal o difuso. Las cefaleas, aunque son una manifestación frecuente, no tienen relación con la actividad de la enfermedad; sin embargo, el clínico debe permanecer alerta ante la posibilidad de una hemorragia subaracnoidea o una trombosis venosa cortical. La «niebla cerebral», el deterioro cognitivo y la depresión también son frecuentes.

Se ha descubierto que los pacientes con LES tienen un mayor riesgo de padecer diversos tumores malignos. Bernatsky et al., en un gran estudio internacional multicéntrico, demostraron que los pacientes con LES tenían una probabilidad tres veces mayor de desarrollar neoplasias hematológicas, especialmente linfoma no Hodgkin y leucemia, con un pequeño aumento del riesgo de cáncer de pulmón, tiroides y vulva, y displasia cervical . El uso de fármacos inmunosupresores, la presencia de ciertos autoanticuerpos relacionados con el LES, la desregulación inmunitaria crónica, los factores ambientales y la susceptibilidad genética compartida son algunos de los factores que potencialmente median el riesgo de malignidad en pacientes con LES.

Los abortos, la restricción del crecimiento intrauterino (RCIU) y los partos prematuros son algunas de las complicaciones que aumentan el riesgo de embarazo con el LES . El riesgo es mayor en pacientes con LN y síndrome de anticuerpos antifosfolípidos (APLA). También existe un riesgo de bloqueo cardíaco neonatal en las madres con antígeno A relacionado con el síndrome de Sjögren, también llamadas madres con anticuerpos anti-Ro positivos (incidencia del 2%). El riesgo aumenta en el siguiente embarazo en un 15% si el embarazo anterior había provocado un bloqueo cardíaco neonatal. El control óptimo del LES cuatro meses antes del embarazo mejora los resultados.

Índices

El índice del Grupo de Evaluación del Lupus de las Islas Británicas (BILAG) y el Índice de Actividad de la Enfermedad del Lupus Sistémico (SLEDAI) son los índices más utilizados para definir la actividad de la enfermedad , con el fin de abordar el efecto terapéutico de diversos fármacos. Sin embargo, estos índices deben considerarse complementarios teniendo en cuenta la escasa correlación entre los diferentes aspectos medidos por ellos.

Biomarcador se refiere a cualquier alteración genética, molecular, bioquímica o celular o cualquier signo físico que permita reconocer y medir objetivamente procesos biológicos normales o alterados, para diagnosticar una enfermedad o monitorizar su pronóstico. Con la llegada de la era post-genómica, el uso de estas herramientas moleculares altamente desarrolladas ha ampliado los enfoques de diagnóstico y pronóstico de las enfermedades, incluyendo el LES . Sin embargo, todavía es necesario validar y definir la aplicabilidad clínica de estos métodos.

La genómica es una rama de la biología molecular encargada de estudiar la estructura y la funcionalidad del ADN celular. Su papel en el estudio del LES es identificar los loci de riesgo genético responsables de la susceptibilidad a la enfermedad. De hecho, se han identificado al menos 50 genes asociados al LES; sin embargo, el riesgo de esta enfermedad es el resultado de múltiples alelos defectuosos en diferentes loci. En este sentido, el riesgo de herencia del LES es del 15%-20%, dependiendo del tamaño del efecto acumulativo de los loci identificados.

Los micro-ARNs (miRNAs) son pequeñas moléculas de ARN no codificante de cadena simple que regulan negativamente la expresión genética post-transcripcional uniendo el ARNm diana con la subsiguiente degradación o bloqueo. Existen numerosas pruebas de su papel en la regulación de las respuestas inmunitarias adaptativas e innatas. Por ello, múltiples estudios han tratado de determinar su valor como potencial biomarcador del LES.

La medición de miRNAs en orina ofrece un enfoque menos invasivo para el estudio del LES. La orina contiene ARN en vesículas extracelulares que pueden clasificarse según su morfología, tamaño y composición bioquímica en exosomas, ectosomas y cuerpos apoptóticos. Los exosomas tienen valor en el estudio del LES porque son ricos en miRNAs.

La transcriptómica es el estudio exhaustivo de la expresión genética de los transcritos de ARNm, que permite descubrir vías fisiopatológicas en enfermedades complejas, entre ellas el LES. Esta herramienta biológica permite identificar la firma del interferón y descubrió que un nivel elevado de interferón alfa (IFN-ɑ) en el suero de pacientes con LES se correlacionaba positivamente con la actividad clínica de la enfermedad.

La proteómica es el estudio exhaustivo del conjunto de proteínas expresadas por un genoma en una célula específica en un momento determinado. Con este importante estudio se han definido cientos de proteínas como biomarcadores, pero aún están pendientes de nuevos ensayos y de validación clínica.

Tratamiento

El tratamiento de este mal depende de los órganos y sistemas implicados, así como de la gravedad. Puede incluir aplicaciones tópicas para los problemas de la piel, antiinflamatorios no esteroideos (AINE) para las enfermedades musculoesqueléticas e inmunosupresión.

Los corticosteroides tienen un efecto inmunosupresor y antiinflamatorio a través de la modificación de las vías genómicas y no genómicas. El sistema orgánico afectado y la gravedad de la enfermedad guían la dosis y la vía de administración del fármaco. En las enfermedades que ponen en peligro la vida o los órganos, se utiliza la metilprednisolona intravenosa como terapia en pulsos, mientras que en las enfermedades leves se utiliza un antipalúdico junto con prednisolona 5-15 mg/día o un agente ahorrador de esteroides. Los pacientes que no responden bien a los esteroides y los que presentan manifestaciones particulares de LES se benefician de una combinación de esteroides y otros fármacos inmunosupresores. La prednisolona puede estar indicada en mujeres con deseo de concebir, durante el embarazo o la lactancia.

Se ha observado que la hidroxicloroquina (HCQ) tiene propiedades inmunomoduladoras que se utilizan para tratar la artritis y los brotes cutáneos, proteger contra los rayos ultravioleta (UV), mejorar los síntomas de la sicca, tratar la enfermedad más leve y mejorar el perfil cardiovascular del paciente reduciendo el colesterol, el riesgo de diabetes y el desarrollo de la placa carotídea; también tiene propiedades antitrombóticas. Además, también puede estar indicado durante el embarazo o la lactancia. Hay informes de casos de cardiotoxicidad, que es un evento adverso grave pero muy raro. También existe un riesgo poco frecuente de toxicidad en la retina.

Los agentes inmunosupresores se indican frecuentemente para reducir el riesgo de acumulación de daños a largo plazo, controlar la enfermedad activa y como agentes ahorradores de esteroides . La azatioprina es el agente citotóxico más utilizado en el lupus, y suele iniciarse para el control de la actividad moderada del lupus, la prevención de los brotes, el tratamiento de mantenimiento tras la remisión y la reducción de la dosis de esteroides. Además, es el fármaco preferido para la preservación de la fertilidad y durante el embarazo.

La ciclofosfamida se utiliza principalmente en el tratamiento de las manifestaciones GI, musculares y pulmonares. Mientras que el micofenolato mofetilo (MMF) demostró ser un buen agente de inducción (tan eficaz como la ciclofosfamida), cuando se combina con esteroides, puede reducir la actividad de la enfermedad lúpica moderada y grave, reducir los brotes renales y no renales; también ayuda a la reducción de la dosis de esteroides y es bien tolerado. Es más eficaz que la azatioprina y menos tóxico que la ciclofosfamida. Tanto la ciclofosfamida como el MMF están contraindicados durante el embarazo y la lactancia.

En los casos refractarios, pueden utilizarse otros fármacos. La ciclosporina y el tacrolimus inhiben la calcineurina, que a su vez inhibe la producción de citoquinas y la proliferación de linfocitos, especialmente de células T auxiliares. La ciclosporina es útil como agente ahorrador de esteroides en pacientes con función renal normal. Hay algunas pruebas que sugieren que el tacrolimus puede utilizarse en caso de inducción de LN.

La eliminación directa de las células B o la inhibición de los agentes de supervivencia de las células B que conducen a la depleción de las células B ha sido la opción biológica más utilizada y lógica en el LES .

Atacicept es una proteína de fusión recombinante totalmente humana que bloquea la actividad tanto del ligando inductor de la proliferación A (APRIL) como del estimulador de los linfocitos B (BLyS) -factores activadores de las células B-, que según algunos estudios tienen la propiedad de prevenir los brotes y reducir la actividad de la enfermedad. Sin embargo, es necesaria una investigación más amplia para demostrar su eficacia y su perfil de seguridad. El belimumab es una IgG1 monoclonal humana que se une a la BLyS, una importante proteína estimuladora de las células B (también conocida como BAFF, factor activador de las células B). La eficacia de Belimumab en la reducción de la actividad de la enfermedad y en la prevención de brotes quedó adecuadamente demostrada en los ensayos clínicos A Study of Belimumab in Subjects With Systemic Lupus Erythematosus (BLISS-76 AND BLISS-52). Fue aún más beneficioso en el lupus seropositivo moderado-grave (principalmente enfermedad musculoesquelética y cutánea).

Un anticuerpo monoclonal IgG2/IgG4 totalmente humanizado contra el C5, que se ha sometido a un ensayo de fase 1, es el eculizumab. En el Reino Unido, el único agente biológico aprobado para el LES es el belimumab, y se necesitan más estudios. Algunos enfoques, como el bloqueo del receptor Fc Gamma II y del ligando CD40, se encuentran en distintos niveles de desarrollo, pero aún no han sido aprobados para el LES.
Rituximab actúa contra el CD20 en la superficie de las células pre-B que maduran hasta convertirse en células B de memoria. Es un anticuerpo monoclonal quimérico humano/ratón. Esta unión provoca la apoptosis de las células B y no impide la regeneración de las células madre. Sus propiedades se han demostrado ampliamente en la reducción de la actividad de la enfermedad en el lupus de gravedad moderada a grave en los casos refractarios no renales, además de su papel en la reducción de las dosis de esteroides. En muchos estudios abiertos, el rituximab ha demostrado su eficacia en la artritis, la fatiga, la enfermedad renal y la serositis y la afectación cutánea en el LES. Es seguro y se tolera bien como agente único o en combinación con ciclofosfamida.

Otro anticuerpo monoclonal contra el antígeno CD20, el ofatumumab (a diferencia del rituximab, está totalmente humanizado), ha demostrado en estudios de casos su eficacia en el tratamiento del LES. Promete ser una terapia útil en los pacientes con LES que no toleran el rituximab. Los agentes bloqueadores del IFN-ɑ, como el anifrolumab, el rontalizumab y el sifalizumab, están siendo evaluados para el tratamiento del LES. Los ensayos preliminares han demostrado ser prometedores con los pacientes de sifalizumab y anifrolumab con una alta firma de IFN-ɑ. Rontalizumab se evaluó en un ensayo aleatorio de fase II y no fue lo suficientemente eficaz en su resultado primario.

El bloqueador del receptor de la interleucina 6 (IL-6) tocilizumab, los bloqueadores del TNF-ɑ y abatacept (bloquea la unión entre las células T y las células presentadoras de antígenos) son otros anticuerpos monoclonales que resultaron ser algo beneficiosos en poblaciones pequeñas.

Remisión

Treat to Target para el LES es una iniciativa internacional establecida para dar recomendaciones para tratar a cada paciente en función de un objetivo único. Este novedoso enfoque contribuye a la mejora del manejo clínico de la enfermedad, para lo cual se deben medir los resultados y las opciones terapéuticas. Uno de los objetivos era la «remisión de los síntomas sistémicos y las manifestaciones orgánicas». El tratamiento del LES está orientado a tratar la enfermedad activa para llevarla a un estado de baja actividad y finalmente a la remisión con el tratamiento, y el objetivo final es conseguir que el paciente permanezca en remisión incluso fuera del tratamiento. En el LES, los estudios sobre la remisión han utilizado varios términos para definirla, incluyendo la ausencia de actividad serológica y clínica, clínicamente quiescente pero serológicamente activa, y si el estado se alcanzó con o sin tratamiento.

Definiciones de remisión en el LES (DORIS), un gran grupo de trabajo internacional, ha publicado ocho declaraciones clave y tres principios para definir la remisión debido a la falta de consenso en su definición. El objetivo es armonizar los esfuerzos en la investigación. Según este consenso de 2017, la remisión se define como la ausencia clínica de la enfermedad, dada por la ausencia de actividad de la enfermedad en una prueba de laboratorio clínica y de órganos, ignorando el complemento sérico y los anticuerpos antidsDNA. Es necesario mencionar la ausencia o presencia de tratamiento al definir la remisión.