Aunque la mejora del pronóstico del CG con MP se logra mediante nuevos agentes de orientación molecular y quimioterapéuticos, el efecto terapéutico sigue siendo insatisfactorio. Se cree que el tratamiento multidisciplinar que combina cirugía y quimioterapia se convierte en una terapia esperanzadora porque las lesiones metastásicas se reducen considerablemente o desaparecen aparentemente tras la quimioterapia en algunos casos. Sin embargo, en comparación con la quimioterapia sola, la modalidad terapéutica con gastrectomía y quimioterapia postoperatoria no logró ofrecer una ventaja de supervivencia, lo que posiblemente se deba a una adherencia dañada a la quimioterapia después de la cirugía . Por el contrario, un nuevo modelo multidisciplinar de terapia de conversión, definido como una intervención quirúrgica seguida de quimioterapia para los cánceres que inicialmente se consideraban sólo marginalmente resecables o irresecables, con el objetivo de lograr una resección R0 , se informa de que es seguro y capaz de prolongar la supervivencia de los pacientes de CG con PM.
La mediana de supervivencia global (SG) es de sólo 3-6 meses para los pacientes de CG con PM sin ningún tratamiento . Se han recomendado regímenes basados en platino o 5-FU como quimioterapia de primera línea para el CG con PM . No obstante, la tasa de SG a un año es sólo del 16-40,7% y la mediana de la SG es tan corta como 3,1-10,6 meses, lo que sugiere que el efecto de la quimioterapia sistémica sola es limitado. Recientemente, la terapia de conversión que combina la quimioterapia de inducción y una segunda cirugía parece ofrecer resultados interesantes. En 2008, Ishigami et al. incluyeron a 18 pacientes con CG en estadio IV cuyas metástasis a distancia eran inoperables y los trataron con quimioterapia combinada de paclitaxel (PTX) quincenal y S-1. Nueve de los 18 pacientes tenían metástasis peritoneales. Después de la quimioterapia durante una media de 6 cursos, se confirmó que ocho eran negativos a la diseminación peritoneal durante la operación, y la tasa de resección R0 alcanzó el 88,9%. Posteriormente, Okabe et al. trataron a 41 pacientes de CG con PM utilizando quimioterapia con S-1 más cisplatino . Tras dos ciclos de quimioterapia, 19 pacientes (46%) lograron una respuesta completa de la metástasis peritoneal, y 22 pacientes (57,9%) recibieron una resección R0. En los 22 pacientes que recibieron resección R0, la tasa de supervivencia a 3 años fue del 58,4%, con una mediana de supervivencia de 43,2 meses, que fue significativamente mayor que la de aquellos con resección no curativa (12,6 meses) o sin cirugía (10,3 meses) (P < 0,0001). Posteriormente, muchos estudios evaluaron el efecto de la terapia de conversión en pacientes con CG PM, y la mayoría de ellos encontraron que la eficacia de la terapia de conversión era mucho mejor que la de la quimioterapia sistemática sola . Sin embargo, la mayoría de los pacientes albergaban lesiones metastásicas no resecables que incluían PM, y el análisis de supervivencia específicamente para el CG con PM no pudo realizarse debido a los datos de confusión. Por lo tanto, en el futuro se necesitan estudios centrados en el CG con MP y análisis de subgrupos específicamente para los pacientes de CG con MP (Tabla 1).
De hecho, tanto la clasificación del CG en estadio IV como la del MP del CG son controvertidas, lo que aumenta la heterogeneidad de los diferentes estudios. En cuanto al estadio IV del GC, Kazuya et al. introdujeron un nuevo sistema de clasificación, que se basa principalmente en la ausencia (categorías 1 y 2) o la presencia (categorías 3 y 4) de diseminación peritoneal macroscópica . En cuanto al PM del CG, la clasificación TNM de la Unión Internacional contra el Cáncer (UICC) es el sistema de clasificación principalmente utilizado, que coincide con la clasificación japonesa del carcinoma gástrico actual. Recientemente, Fujimura et al. han desarrollado un nuevo sistema de puntuación semicuantitativo para el CG. Sin embargo, no tenemos respuesta a qué sistema de clasificación es más útil para guiar la terapia y predecir el pronóstico del CG. Por lo tanto, se necesita urgentemente un sistema de clasificación uniforme del PM.
Aunque los resultados de la terapia de conversión parecen emocionantes, algunos investigadores todavía tienen algunas dudas para la quimioterapia sistemática: (1) En el caso de los pacientes de CG con PM, las lesiones medibles que se necesitan en los ensayos clínicos para probar nuevos agentes anticancerígenos son muy escasas, por lo que no se han desarrollado fármacos quimioterapéuticos dirigidos específicamente a los PM (aparte de unas pocas excepciones); (2) debido a la barrera plasma-peritoneo, que impide que una alta concentración de agentes quimioterapéuticos intravenosos penetre en las lesiones de los PM en altas concentraciones, la quimioterapia sistémica puede no ser la mejor opción para los pacientes de CG con PM. En consecuencia, otro enfoque, la quimioterapia intraperitoneal (IP), llama la atención de los médicos.
Recientemente, las investigaciones sobre la administración IP de agentes quimioterapéuticos también han demostrado una progresión alentadora . La quimioterapia IP es un método ideal debido a varias ventajas: (1) Los fármacos perfundidos por vía intraperitoneal actúan inmediatamente tanto sobre las lesiones metastásicas en la superficie peritoneal como sobre las células tumorales libres en la cavidad peritoneal; (2) en comparación con la quimioterapia intravenosa, la quimioterapia IP genera una mayor concentración de fármaco en la cavidad abdominal ; y (3) algunos agentes no se absorben fácilmente en la circulación sistémica, lo que provoca una vida media prolongada en la cavidad abdominal y una menor toxicidad sistémica . Se ha demostrado que la administración intraperitoneal de cisplatino (CDDP) o mitomicina C (MMC) prolonga la supervivencia de los pacientes con CG al prevenir el PM en el contexto adyuvante o neoadyuvante . Sin embargo, otros estudios descubrieron que la quimioterapia IP con MMC o CDDP no producía efectos terapéuticos aparentes debido a la rápida absorción del fármaco a través del peritoneo. Por el contrario, debido a su gran peso molecular, la absorción de los taxanos (como el paclitaxel (PTX) y el docetaxel (DTX)) se pospone a través del sistema linfático tras la administración IP. Las investigaciones farmacocinéticas también han confirmado la retención prolongada de DTX y PTX cuando se utilizan por vía intraperitoneal. Por lo tanto, la administración intraperitoneal de taxanos se ha considerado un método prometedor para eliminar el PM del GC debido a la capacidad de penetrar directamente en las lesiones del PM . Hasta la fecha, se han llevado a cabo muchos estudios para verificar la eficacia de los taxanos en el tratamiento de pacientes con CG con PM. Yamaguchi et al. reclutaron a 35 pacientes de CG con PM y los trataron con PTX sistemáticamente y PTX más S-1 por vía intraperitoneal. Como resultado, en los siete pacientes con lesiones diana, la tasa de respuesta global fue del 71% y la tasa de SG a un año fue del 77,1% (intervalo de confianza [IC] del 95%, 60,5-88,1). La ascitis maligna disminuyó o desapareció en 15 de 22 (68%) pacientes. Esto demostró que la S-1 intraperitoneal con PTX fue eficaz en pacientes con CG que tienen metástasis peritoneales macroscópicas.
De hecho, los clínicos también tienen dudas sobre la eficacia de la PTX IP en la lesión primaria. Por lo tanto, la quimioterapia sistémica combinada se postula para mejorar la eficacia de la IP PTX a nivel regional, así como para controlar la propagación del cáncer sistémico. Y los estudios confirmaron que la modalidad de combinación que incluye quimioterapia sistémica y quimioterapia IP era eficiente y segura para los pacientes de CG con PM . La capecitabina y la S-1 son fluoropirimidinas disponibles por vía oral. Tanto la capecitabina como la S-1 resultaron ser bien toleradas e igualmente activas en los pacientes con CG avanzado cuando se combinaron con oxaliplatino. Dado que el S-1 no está ampliamente disponible en todo el mundo, la combinación de quimioterapia basada en platino y capecitabina sigue siendo la modalidad de tratamiento más utilizada en pacientes con CG avanzado. Chan et al. evaluaron la eficacia y la viabilidad de combinar IP PTX semanal con capecitabina y oxaliplatino (XELOX) en el tratamiento de pacientes con CG con MP. Como resultado, la citología peritoneal de 11 pacientes (64,7%) resultó negativa, la mediana de la SG fue de 18,8 meses y la tasa de supervivencia a un año fue del 72,2%, lo que demostró que el PTX IP y el XELOX eran regímenes eficaces en el CG con PM.
Aunque se puede lograr una terapia de alta intensidad en la cavidad abdominal mediante la quimioterapia IP, la penetración profunda del fármaco en la superficie peritoneal es limitada. Se dice que la quimioperfusión intraperitoneal hipertérmica (HIPEC) puede alterar la permeabilidad de la membrana de las células cancerosas para aumentar la captación de los agentes anticancerosos, y mejorar la distancia de penetración de los agentes quimioterapéuticos hasta 2 mm . Además, la combinación de agentes quimioterapéuticos (como el CDDP y la mitomicina C) y la terapia hipertérmica han demostrado una citotoxicidad sinérgica hacia las células tumorales. Ni et al. probaron la eficacia de una combinación de quimioterapia loco-regional (HIPEC) y quimioterapia sistémica (docetaxel intravenoso) y descubrieron que el protocolo de tratamiento era útil y factible, y obtuvo resultados clínicos satisfactorios (respuesta completa o respuesta parcial en el 73,2% de los pacientes). En años anteriores, estudios de países asiáticos como China y Japón apoyaron el uso de HIPEC y citorreducción para pacientes de CG con PM . Teniendo en cuenta las diferencias en el riesgo genético, la biología del tumor, la epidemiología, el tratamiento y el cribado del CG en las poblaciones occidentales y asiáticas, Badgwell et al. evaluaron el efecto del HIPEC con 200 mg de cisplatino y 30 mg de mitomicina C en pacientes con CG con PM. Descubrieron que el HIPEC era bien tolerado, con una corta duración de la estancia hospitalaria y una baja incidencia de complicaciones. Además, informaron de una mediana de SG de 30,2 meses en pacientes con metástasis de CG limitadas a la cavidad abdominal que recibieron una modalidad de tratamiento multidisciplinar que incluía HIPEC. La cirugía laparoscópica es muy común debido a su mínima invasión ahora. Teóricamente, la distancia de penetración de los agentes anticancerígenos desde la superficie peritoneal es significativamente más corta en la HIPEC abierta realizada por laparotomía que en la HIPEC laparoscópica (LHIPEC) porque la presión intraperitoneal es significativamente menor en la HIPEC abierta que en la HIPEC cerrada. Por lo tanto, se cree que el LHIPEC es mucho más eficaz que el HIPEC abierto. Y el resultado fue confirmado por el estudio de Yonemura et al. , que realizaron LHIPEC en 53 pacientes de CG con PM, y encontraron que LHIPEC es una medida eficaz para reducir el Índice de Cáncer Peritoneal (ICP) antes de la cirugía citorreductora. Sin embargo, Kitayama et al. consideraron que el HIPEC tenía el riesgo de adherencia peritoneal, que puede perjudicar seriamente la eficacia de la quimioterapia IP continuada, por lo que no recomendaron el uso del HIPEC (Tabla 2).
En general, el efecto y la seguridad de los agentes quimioterapéuticos están estrechamente relacionados con la dosis. Por lo tanto, la dosis óptima debe ser probada para los agentes utilizados en la quimioterapia IP. Para determinar la dosis recomendada (DR) de docetaxel IP, Cho et al. probaron el docetaxel IP en 3 niveles de dosis diferentes (100, 80 o 60 mg/m2). Como resultado, descubrieron que la DR de docetaxel intraperitoneal (100 mg/m2) era eficaz con toxicidades manejables en el tratamiento de pacientes de CG con PM. Con una mediana de seguimiento de 20,8 meses en los pacientes supervivientes, la tasa de supervivencia libre de progresión (SLP) a los 6 meses fue de hasta el 69,0% (IC del 95%: 53,7-84,3), lo que superó el porcentaje prediseñado necesario para cumplir el resultado primario del estudio. El dolor abdominal fue la toxicidad no hematológica de grado 3/4 más frecuente de la quimioterapia IP. Y los investigadores consideraron que el dolor abdominal de grado 3/4 frecuente se debía a la irritación intestinal causada por la quimioterapia IP . Sin embargo, fue tratable mediante la reducción de la dosis y la terapia de analgésicos en la mayoría de los pacientes, y ninguno de ellos interrumpió el tratamiento debido al dolor abdominal.
La gastrectomía fue una parte importante de la terapia de conversión. Sin embargo, quedan por aclarar aspectos significativos, como el momento y el método de la operación, y las indicaciones . En general, se sugirió la gastrectomía para los pacientes que toleraran la cirugía, si se demostraba un efecto evidente de la quimioterapia combinada. Las indicaciones para la gastrectomía eran que no se observara ninguna metástasis irresecable tras el examen de imagen, que la metástasis peritoneal se redujera o desapareciera de forma evidente y que los resultados de la citología peritoneal fueran negativos. Por lo general, la respuesta de la MP se comprobó mediante una laparoscopia de segunda vista, cuyo momento se determinó según el efecto de la quimioterapia y el grado de la MP antes de la quimioterapia.
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