En los pacientes con ER IgG4, no encontramos ANA IgG4+, pero sí detectamos ANA IgG1+ e IgG2+ (Fig. 1 y 2). También encontramos que los ANA IgG4+ eran muy raros, mientras que en las enfermedades autoinmunes sistémicas se detectaron ANA IgG1/2/3+ (Fig. 2 y 3). Los autoanticuerpos con patrones citoplásmicos en la prueba Fluoro-HepANA™ no son ANA exactos; los anticuerpos «anticitoplásmicos» -por ejemplo, antiSS-A/Ro, antiaminoacil-ARNt sintetasa y anticuerpos antipartículas de reconocimiento de señales- son conocidos en el SS y el PM. Las pruebas de ANA basadas en subclases encontraron anticuerpos anticitoplasmáticos IgG1/2/3+, pero no IgG4 (Fig. 2, 3).
Los ANA IgG4+ son muy raros en las enfermedades autoinmunes sistémicas, posiblemente porque las proporciones de IgG4/IgG en suero son bajas, menos del 5 %, en estas enfermedades (Tabla 2). Sin embargo, no se detectaron ANA IgG4+ a pesar de las elevadas proporciones de IgG4/IgG en suero (43 %) en la ER-IgG4. Esto implica que la propia IgG4 no se utiliza para producir ANA.
Varios estudios han investigado las subclases de ANA en las enfermedades autoinmunes sistémicas. Zouali et al. informaron de que en el LES y en la enfermedad mixta del tejido conectivo, el anticuerpo anti-DNA de doble cadena (dsDNA) era de predominio IgG1/3, y el anti-RNP era de predominio IgG2 . Los anticuerpos anti-Sm, anti-RNP y anti-dsDNA en el LES, los anticuerpos anti-SS-A/Ro y anti-SS-B/La en el SS y los anticuerpos anti-Scl-70 en el SSc son, al parecer, de predominio IgG1. Sin embargo, en todos los informes anteriores apenas se detectaron ANA de tipo IgG4. Rigopoulou et al. examinaron casos de cirrosis biliar primaria y descubrieron que los ANA eran dominantes en IgG1/3, pero no se detectó la IgG4 mediante la IFI basada en subclases. La razón por la que los ANA de tipo IgG2 fueron notablemente frecuentes en nuestro estudio, mientras que los de tipo IgG1 e IgG3 fueron predominantes en los estudios anteriores, podría ser que las afinidades de los segundos anticuerpos difieren entre los estudios. En la prueba de ANA basada en subclases, los títulos no pueden compararse con precisión entre subclases, ya que los segundos anticuerpos son diferentes. En estudios anteriores, el ANA de tipo IgG2 también se detectó en niveles moderados, mientras que el ANA de tipo IgG4 fue constantemente negativo o en niveles bajos. En nuestro estudio, el ANA de tipo IgG4 tampoco se detectó apenas.
La pancreatitis autoinmune (PIA) es un trastorno específico de un órgano que se observa en la ER-IgG4. En la PIA se observan varios autoanticuerpos, como los anticuerpos anti-lactoferrina y anti-anhidrasa carbónica II. Asada et al. encontraron anticuerpos anti-inhibidor de la tripsina secretora del páncreas (PSTI) en la PIA, y demostraron que los títulos de anticuerpos anti-PSTI se movían en paralelo con los niveles de IgG4 en suero. Los niveles de IgG4 cambian de forma paralela a la actividad de la enfermedad IgG4-RD, como se ha informado en muchos estudios, incluido nuestro estudio anterior . Asada et al. pensaron que los anti-PSTI podrían ser un factor importante en la fisiopatología. Sin embargo, la inmunotransferencia de subclases con anti-IgG1 o anti-IgG4 como segundos anticuerpos mostró que la subclase no era IgG4 sino IgG1. Posiblemente, los autoanticuerpos de tipo IgG4 son difíciles de producir en pacientes con ER-IgG4.
Sin embargo, algunas enfermedades autoinmunes muestran autoanticuerpos de tipo IgG4. Rock et al. informaron de que la IgG4 era la más común (100 %) de los anticuerpos antidesmogleína (Dsg)-1 detectados en el suero de pacientes con pénfigo foliáceo, y demostraron la patogenicidad del anticuerpo anti-Dsg-1 de tipo IgG4 utilizando ratones Balb/c . El anticuerpo anti-Dsg-3 en el pénfigo vulgar era también de tipo IgG4. Beck et al. demostraron mediante inmunotransferencia que los anticuerpos contra el receptor de la fosfolipasa A2 (PLA2R) en la nefropatía membranosa idiopática consistían principalmente en IgG4 . Al parecer, la IgG4 predomina en los anticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos (ANCA). Los anticuerpos C-ANCA (IIF), proteinasa-3 (PR3)-ANCA (ELISA) y mieloperoxidasa (MPO)-ANCA (ELISA) en la granulomatosis con poliangeítis (GPA), y los MPO-ANCA (ELISA) en la vasculitis inducida por propiltiouracilo eran dominantes en IgG1/4. Otros informaron igualmente de que la IgG4 constituía la mayor parte de la C-ANCA (IIF) y la PR3-ANCA (ELISA) en las vasculitis . Engelmann et al. informaron de que el anticuerpo contra el péptido citrulinado cíclico (CCP) era de predominio IgG1/4 en la AR . Sin embargo, la IgG4 en las vasculitis y la AR podría no ser importante desde el punto de vista fisiológico. En los análisis funcionales de ANCA, los PR3-ANCA IgG1 e IgG3 pueden estimular los neutrófilos , mientras que los PR3-ANCA IgG4 sólo fueron débilmente estimulantes para los neutrófilos . En los pacientes con AR que tenían el epítopo HLA-DR4 compartido, Engelmann et al. encontraron que el anticuerpo IgG3 anti-CCP era predominante, y consideraron que el anticuerpo de tipo IgG3 podría ser más importante en la fisiopatología de la AR . Como la IgG4 tiene poca capacidad para activar los complementos y la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, es poco probable que la IgG4 participe en los mecanismos de daño tisular en las enfermedades autoinmunes.
Interesantemente, parece haber autoanticuerpos patógenos y no funcionales del tipo IgG4. Los ANCA de tipo IgG4 se consideran menos patógenos, en comparación con los de otras subclases de ANCA en la vasculitis asociada a ANCA . Las afinidades entre los ANCA de tipo IgG4 y los de otras subclases deberían ser iguales, pero las capacidades de activación del complemento son diferentes, por lo que el papel de los ANCA de tipo IgG4 puede ser menos significativo que el de los ANCA de otras subclases. Por otro lado, el anticuerpo IgG4 anti-PLA2R tiene una alta afinidad y se considera patógeno en la nefropatía membranosa idiopática . La razón por la que el anticuerpo IgG4 anti-PLA2R puede ejercer patogenicidad sin capacidad de activación del complemento puede deberse a que la patogenicidad se produce por la destrucción de las barreras eléctricas de la membrana basal glomerular.
En conjunto, los índices de utilización de IgG4 difieren entre los autoanticuerpos y entre las enfermedades. La IgG4 se asocia con los anticuerpos anti-Dsg-1/3, anti-PLA2R, anti-CCP y ANCA, pero no con el anticuerpo anti-PTSI en la AIP ni con el ANA en la IgG4-RD y en las enfermedades autoinmunes sistémicas (Tabla 3). Esta asimetría implica que la IgG4 tiene funciones fisiológicas o patológicas desconocidas pero determinadas. Se necesitan más análisis para conocer su papel.
En el presente estudio, observamos que los patrones de ANA difieren entre las subclases de IgG en algunos casos (Fig. 3, 4). Cuando un caso tiene varios autoanticuerpos, las subclases utilizadas difieren por autoantígenos. Esto puede explicarse por la hipótesis de que cada subclase de IgG prefiere cubrir su propio espectro de antígenos. La razón por la que apenas encontramos IgG4 en los ANA podría ser que la IgG4 no cubre los antígenos que puede detectar la prueba de ANA, es decir, los antígenos nucleares o los antígenos microbianos relacionados. La deficiencia selectiva de la subclase IgG2 se asocia a menudo con la infección bacteriana por Neisseria meningitidis y Streptococcus pneumoniae , por lo que se considera que la IgG2 tiene un papel en la protección frente a estas bacterias. El papel de la IgG4 no se ha comprendido suficientemente. Si la IgG4 está relacionada con algún tipo de microorganismo, y si los antígenos del microorganismo y los autoantígenos son similares, como en el caso de Dsg-1/3, PLA2R, PR3 y las proteínas citrulinadas, se explicaría por qué se generaron de forma dominante anticuerpos de tipo IgG4 contra esas proteínas.
Nuestros resultados implican que la ER-IgG4 no es una enfermedad autoinmune, y que los altos niveles de IgG4 en suero en la ER-IgG4 son sólo inespecíficos. Las pruebas de ANA basadas en subclases en este estudio cubrieron tanto los antígenos nucleares como los citoplasmáticos en células HEp-2, y pueden examinar una amplia gama de antígenos ubicuos no modificados. Sin embargo, este análisis tiene limitaciones: no se examinan los antígenos modificados, como las proteínas citrulinadas y los antígenos específicos de órganos. El número de casos es limitado en este estudio. Sigue existiendo la posibilidad de que se encuentren autoanticuerpos de tipo IgG4 desconocidos en la ER-IgG4. Se necesita un análisis más profundo.
Deja una respuesta