Cómo tratamos el cáncer de colon izquierdo frente al derecho

Objetivos de aprendizaje

– Comprender las diferencias biológicas y clínicas entre el cáncer de colon izquierdo y el derecho;

– Identificar las terapias apropiadas para los pacientes con cáncer de colon metastásico según el lugar del tumor primario y el perfil molecular.

Introducción

Los cánceres que surgen de diferentes regiones del colorrectal son clínica y molecularmente distintos.1-5 Los tumores del lado derecho, que incluyen los del ciego, el colon ascendente y los dos tercios proximales del colon transverso, surgen embriológicamente del intestino medio. Los tumores del lado izquierdo, que comprenden los del tercio distal del colon transverso, el colon descendente, el colon sigmoide y el recto, surgen del intestino posterior. Los cánceres del lado derecho y del lado izquierdo suelen definirse como proximales y distales a la flexura esplénica, respectivamente. Los sistemas de soporte vascular también son únicos según la localización, con los lados izquierdo y derecho del colon soportados por las arterias mesentéricas inferiores y superiores, respectivamente. Los cánceres colorrectales (CCR) del lado izquierdo y del lado derecho difieren ampliamente en términos de expresión genética, mutaciones del ADN y perfil de metilación.5 Clínicamente, los CCR del lado izquierdo y del lado derecho difieren en tendencias epidemiológicas y resultados. Aproximadamente dos tercios de los cánceres de colon esporádicos son del lado izquierdo y albergan las tradicionales alteraciones de Vogelgram6 , mientras que un tercio son del lado derecho y siguen diferentes vías carcinogénicas. Además, los individuos con las alteraciones genéticas de la línea germinal de los síndromes hereditarios muestran una propensión al desarrollo de tumores del lado derecho. El lugar del tumor primario se ha correlacionado con la supervivencia de forma dependiente del estadio, así como con la respuesta a los agentes dirigidos en los pacientes que tienen enfermedad metastásica.7 Además de la mutación RAS y el estado de inestabilidad de microsatélites (MSI), el lugar del tumor se ha incorporado recientemente a las directrices de la National Comprehensive Cancer Network8 para tomar decisiones de tratamiento. Es importante destacar que la evidencia emergente sugiere que el CCR representa un continuo biológico,9 más que una dicotomía definida por puntos de referencia anatómicos o embrionarios.10

Paisaje genético y molecular según la localización del tumor

Los CCR del lado izquierdo y del lado derecho presentan perfiles únicos a nivel genético, epigenético, transcriptómico y proteómico, así como diferencias dentro del microbioma. Aunque ciertas alteraciones son comunes a la mayoría de los CCR, como las mutaciones APC y las aberraciones de la vía WNT, se han identificado al menos 1300 genes con patrones de expresión distintos en los CCR del lado izquierdo y del lado derecho.3 Los datos del Atlas del Genoma del Cáncer demuestran que los tumores del lado derecho muestran un genotipo hipermutado que es en gran medida diploide y en el que la MSI es relativamente prevalente,2 mientras que los tumores del lado izquierdo muestran con más frecuencia pérdida de heterocigosidad e inestabilidad cromosómica.11,12 Los tumores del lado izquierdo están enriquecidos con mutaciones de KRAS, amplificaciones de EGFR/HER2 y un alto nivel de expresión de anfiregulina y epiregulina.5,13 Por el contrario, los tumores del lado derecho están enriquecidos con mutaciones de BRAF, PI3KCA y TGFBR2.14 Las diferencias en la metilación del ADN entre los CCR del lado izquierdo y del lado derecho están bien documentadas; en particular, el fenotipo metilador de islas CpG (CIMP), o la hipermetilación del ADN en un conjunto único de regiones genéticas que permanecen sin metilar en los tumores no CIMP, es más frecuente en los CCR del lado derecho. Además, los tumores del lado derecho se caracterizan por varios factores pronósticos adversos, como la firma de la vía dentada y la histología mucinosa e indiferenciada. La distribución de los subtipos moleculares consensuados (CMS) difiere entre el colon y el recto, con una mayor proporción de tumores CMS1 (inmunológico/MSI) y CMS3 (metabólico) en el lado derecho del colon, y una mayor proporción de tumores CMS2 (canónico) y CMS4 (mesenquimal) en el lado izquierdo del colon.15 Se han ilustrado las diferencias dentro del microbioma entre los subsitios, con Fusobacterium, Escherichia-Shigella y Leptotrichia más abundantes en los tumores del lado izquierdo, y Prevotella, Peptostreptococcus y Selenomonas más prevalentes en los tumores del lado derecho.16

Las interacciones entre el subsitio del tumor, el perfil molecular y los resultados siguen siendo exploradas. Por ejemplo, en el cáncer de colon en estadio III, se ha demostrado que el beneficio pronóstico favorable del estado de reparación de desajustes deficiente (dMMR) está restringido a los pacientes que tienen tumores del lado derecho9,17; los pacientes que tienen tumores dMMR del lado izquierdo tienen peores resultados en cuanto a la supervivencia libre de enfermedad (SLE)17 y la supervivencia global (SG)9 que los pacientes con cánceres dMMR del lado derecho. Además, la presencia de una mutación en el gen KRAS se ha asociado a una peor supervivencia en el lado izquierdo (cociente de riesgos instantáneos, 1,98; IC del 95%, 1,49-2,63; P<.0001) que en el lado derecho del cáncer de colon (cociente de riesgos instantáneos, 1,25; IC del 95%, 0,97-1,60; P=.079) entre los pacientes con enfermedad en estadio III.9 También se ha demostrado una interacción significativa entre el estado de KRAS y la localización del tumor en pacientes con CCR metastásico.18

Clinicamente, los tumores proximales se presentan con mayor frecuencia en estadios más avanzados19 y se asocian a una peor SG20 en relación con los cánceres distales. Sobre la base de estas diferencias moleculares y clínicas, los tumores colorrectales izquierdos y derechos se reconocen cada vez más como cánceres únicos que pueden responder a diferentes estrategias terapéuticas.

Integración de la lateralidad del tumor en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico

Los pacientes con CCR metastásico tienen una mayor SG, una mayor supervivencia libre de progresión (SLP) y menores tasas de mortalidad si sus tumores son izquierdos en lugar de derechos.21-23 Aunque se ha establecido el efecto pronóstico de la localización del tumor en la enfermedad metastásica, su efecto predictivo sobre el beneficio del tratamiento sistémico es un área de investigación activa. Dadas las diferencias en la expresión génica entre el CCR del lado izquierdo y del lado derecho en cuanto a la angiogénesis y las vías asociadas al receptor del factor de crecimiento endotelial (EGFR) y la práctica estándar actual, la atención se ha dirigido naturalmente hacia la comprensión del beneficio diferencial del cetuximab (Erbitux, Lilly) o el bevacizumab a través de los sitios del tumor primario.

Los datos de los ensayos pivotales de fase 2 y fase 3 apoyan la idea de que los pacientes con cánceres RAS de tipo salvaje tienen muchas más probabilidades de beneficiarse de la inhibición del EGFR si sus cánceres son del lado izquierdo que del derecho.18,24 Un análisis conjunto25 de 5 ensayos aleatorios de primera línea (FIRE-3, CRYSTAL, PRIME, PEAK y CALGB/SWOG 80405) y 1 estudio aleatorio de segunda línea (20050181) examinó el efecto predictivo del lado del tumor sobre los resultados en pacientes tratados con cetuximab o panitumumab (Vectibix, Amgen) en combinación con quimioterapia. Los resultados fueron consistentes en todos los estudios y líneas de tratamiento. Sólo los pacientes con tumores del lado izquierdo presentaron una mejora significativa de la SLP (cociente de riesgos instantáneos, 0,78; p para la interacción = 0,002) y la SG (cociente de riesgos instantáneos, 0,75; p para la interacción <,001) cuando fueron tratados con cetuximab o panitumumab más quimioterapia, en lugar de con quimioterapia sola o quimioterapia más bevacizumab. Comparativamente, no se observó tal beneficio en aquellos con tumores del lado derecho (HR, 1,12 para la SG y la SLP). También se observó una tendencia a la mejora de las tasas de respuesta con el tratamiento antiEGFR en los tumores del lado izquierdo (razón de momios, 2,12) frente a los del lado derecho (razón de momios, 1,47) (p para la interacción=0,07).25 Otros han informado de resultados similares26-28 con las combinaciones basadas en oxaliplatino e irinotecán cuando el análisis se restringió a los regímenes basados en panitumumab.29 En el ensayo FIRE-3 (FOLFIRI más cetuximab frente a FOLFIRI más bevacizumab como tratamiento de primera línea para pacientes con cáncer colorrectal metastásico), se obtuvo un beneficio de la SG con FOLFIRI/cetuximab en comparación con FOLFIRI/bevacizumab (38,3 frente a 28,0 meses; HR, 0,63; P=0,002) en los pacientes con CCR del lado izquierdo; no se observaron diferencias significativas en los pacientes con CCR del lado derecho (P=0,28). Asimismo, en el estudio CRYSTAL (Cetuximab combinado con Irinotecan en la terapia de primera línea para el cáncer colorrectal metastásico), no se observó ningún beneficio por la adición de cetuximab a FOLFIRI en los pacientes con tumores del lado derecho, pero el cetuximab demostró mejorar la SLP (12.0 frente a 8,9 meses; HR, 0,50; P <.001) y la SG (28,7 frente a 21,7 meses; HR, 0,65; P=.002) en aquellos con tumores del lado izquierdo.

En el entorno de segunda línea y más allá, las pruebas sugieren que el beneficio de cetuximab sigue estando limitado a los pacientes con tumores del lado izquierdo.25,30,31 En un análisis retrospectivo del ensayo FIRE-3,32 se observó que el tratamiento de segunda línea era significativamente más eficaz para retrasar el tiempo hasta la segunda progresión en los pacientes con tumores del lado izquierdo frente a los del lado derecho (6,0 frente a 3,8 meses; HR, 0,61; P <.001), y el beneficio fue mayor en los que recibieron regímenes que contenían cetuximab frente a bevacizumab. En pacientes con enfermedad refractaria a la quimioterapia estándar, un análisis del ensayo de fase 3 NCIC CO.17 (Cetuximab y el mejor tratamiento de apoyo en comparación con el mejor tratamiento de apoyo solo en el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico con receptor del factor de crecimiento epidérmico) mostró una diferencia significativa entre el cetuximab y el mejor tratamiento de apoyo en la mejora de la SLP (3.6 frente a 1,8 meses; HR, 0,53; P <.0001) y la SG (6,8 frente a 4,2 meses; HR, 0,60; P=.0003) en aquellos con tumores del lado izquierdo; sin embargo, no se observó ningún beneficio en aquellos con tumores del lado derecho.1 Del mismo modo, un estudio en el que se examinaron los pacientes que recibieron cetuximab de tercera o última línea mostró mejoras significativas en el tiempo hasta la interrupción del tratamiento y la SG en los pacientes con cánceres del lado izquierdo en comparación con los del lado derecho.33 En un pequeño estudio de pacientes que recibieron cetuximab o irinotecán más cetuximab, no se observó ningún beneficio clínico significativo (en la tasa de respuesta o en la SLP) en aquellos con tumores del lado derecho.34 Además de las mutaciones RAS, el estado del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2) ha surgido como un marcador predictivo no sólo del beneficio de la terapia dirigida al HER2, como el trastuzumab, el lapatinib (Tykerb, Novartis) o el pertuzumab (Perjeta, Genentech), sino también de la falta de beneficio de la terapia antiEGFR. En un estudio de pacientes con tumores RAS/BRAF de tipo salvaje, la administración de la terapia anti-EGFR en el entorno de segunda línea se asoció con una SLP inferior entre las que tenían tumores amplificados con HER2 en comparación con las que tenían tumores no amplificados con HER2.35

En contraste con los datos de la terapia basada en el EGFR, la mayoría de las evidencias apoyan el beneficio clínico con la adición de bevacizumab a la quimioterapia que es independiente del sitio del tumor primario.36,37 Unos pocos estudios han sugerido un beneficio preferencial para ciertos subsitios38 o tumores del lado izquierdo,39,40 pero estos datos aún deben ser confirmados en estudios adicionales.

Nuestra comprensión de la influencia de la localización del tumor en la respuesta a terapias específicas sigue evolucionando a medida que la lateralidad se incluye prospectivamente como factor de estratificación en los ensayos clínicos.

Efecto de la localización del tumor en el cáncer colorrectal en estadio temprano

Aunque los estudios han arrojado resultados contradictorios, la evidencia sugiere un papel pronóstico del subsitio del tumor que puede variar según el estadio en el CCR no metastásico. Entre los pacientes con CCR en estadio I, tener un tumor en el lado derecho se ha asociado con una SSE a 5 años significativamente mejor,41 la supervivencia específica del cáncer y la SG,42 aunque no todos los estudios han demostrado una diferencia significativa43 (aunque en una población con un pronóstico generalmente excelente independientemente del sitio del tumor). Del mismo modo, en pacientes con enfermedad en estadio II, algunos estudios han demostrado menores tasas de recidiva44 y una supervivencia superior en aquellos con tumores primarios proximales,20,42,45 mientras que otros han mostrado el efecto contrario de la lateralidad en los resultados.43,46 En el estadio III del CCR, el hallazgo de mejores resultados en los pacientes con tumores distales ha sido más consistente en todos los estudios,20,43,46 aunque un estudio del Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) no encontró diferencias significativas en las tasas de supervivencia específica al cáncer y en la SG entre los pacientes con cáncer de colon del lado izquierdo y los del lado derecho.42

Se sabe menos sobre el efecto predictivo de la localización del tumor en el beneficio de la quimioterapia adyuvante. Un estudio retrospectivo sobre el CCR en estadio III47 sugirió un beneficio de supervivencia selectivo para la quimioterapia adyuvante en pacientes con tumores del lado derecho y en mujeres, pero no en hombres con cánceres del lado izquierdo. Sin embargo, este estudio fue anterior a la introducción del oxaliplatino (los pacientes recibieron 5-fluorouracilo/levamisol) y no se informó de ninguna prueba de interacción, por lo que los resultados no pueden aplicarse a la práctica actual. Un análisis más reciente de Medicare-SEER de pacientes con CCR en estadio II/III48 demostró un beneficio de la quimioterapia adyuvante a 5 años entre aquellos con tumores en estadio III que era independiente de la lateralidad. En la actualidad, no existen pruebas suficientes para apoyar el uso de la localización del tumor en la toma de decisiones sobre la quimioterapia para los estadios I a III del CCR.

Conclusiones

Las diferencias biológicas y clínicas entre el CCR del lado derecho y del lado izquierdo, y su efecto en los resultados, se han reconocido durante más de 50 años,49,50 aunque sólo recientemente se han asimilado en la práctica clínica8 y en el diseño de los ensayos. En la actualidad, el subsitio del tumor influye en la forma de tratar a los pacientes con CCR metastásico de tipo salvaje en primera línea, segunda línea y refractario; en estos pacientes, la terapia antiEGFR beneficia principalmente a los que tienen tumores del lado izquierdo o distales. De cara al futuro, el uso de firmas moleculares relacionadas con la lateralidad del CCR será importante para el descubrimiento de fármacos diana eficaces y biomarcadores predictivos y pronósticos clínicamente significativos. Es necesario realizar más estudios para determinar cómo la lateralidad izquierda o derecha influye en la eficacia de las terapias citotóxicas, dirigidas e inmunológicas, así como la forma en que la localización del tumor afecta al beneficio de la terapia adyuvante en las fases más tempranas de la enfermedad. Se está investigando la interacción entre el subsitio del tumor y el perfil molecular (que incluye el estado MSI y RAS/RAF/HER2, la clasificación CMS y el metaboloma, el microbioma y el inmunoma), así como la interacción entre el subsitio del tumor, las características de las pacientes (por ejemplo, el sexo, el origen étnico) y los marcadores de línea germinal y farmacogenéticos. Aunque la lateralidad del tumor es cada vez más importante en los estudios traslacionales y clínicos, sigue existiendo diversidad dentro de un subsitio determinado, y esto debe tenerse en cuenta a la hora de interpretar los nuevos hallazgos. Un enfoque más exhaustivo y prospectivo que vincule las vías específicas de localización con el desarrollo de fármacos y ensayos clínicos hará avanzar nuestra comprensión y utilización de la clasificación izquierda-derecha en el tratamiento de los pacientes con CCR.

Casos de pacientes

Presentación del caso nº 1

Un hombre de 72 años se presenta con hinchazón y malestar abdominal, anorexia y fatiga. Sus antecedentes médicos son significativos en cuanto a hipertensión (bien controlada con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina), diabetes mellitus (sin neuropatía de base) y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (no recibe oxígeno suplementario). Es independiente en sus actividades de la vida diaria, pero no lleva un estilo de vida muy activo. No tiene antecedentes de hemorragias o eventos tromboembólicos. Su primera colonoscopia revela una masa no obstructiva en el colon ascendente, y la biopsia confirma un adenocarcinoma moderadamente diferenciado. El antígeno carcinoembrionario (ACE) está elevado a 328 ng/mL, y la tomografía computarizada (TC) demuestra múltiples metástasis hepáticas y pulmonares. El perfil molecular destaca por un RAS/BRAF de tipo salvaje, proteínas MMR intactas y ausencia de amplificación de HER2.

Pregunta: ¿Cuál de los siguientes se consideraría un régimen de primera línea apropiado?

A. FOLFOX más cetuximab

B. FOLFIRI más cetuximab

C. FOLFOXIRI más cetuximab

D. FOLFOX más bevacizumab

E. FOLFOXIRI más bevacizumab

Respuesta: La terapia de primera línea más adecuada para esta paciente es FOLFOX más bevacizumab (opción D). Aunque el tumor es del tipo RAS/BRAF-wild, en base a los datos de FIRE-3, CRYSTAL y CALGB/SWOG 80405 (Cetuximab y/o Bevacizumab combinados con quimioterapia de combinación en el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico), entre otros ensayos y análisis agrupados, no se esperaría que obtuviera un beneficio clínico de la adición de cetuximab a la quimioterapia. Aunque FOLFOXIRI más bevacizumab es otra opción aprobada para el tratamiento de primera línea, se asocia con una tasa de toxicidad significativamente mayor y no sería la opción más adecuada en este paciente de edad avanzada con múltiples comorbilidades, un estado de rendimiento subóptimo y una enfermedad con pocas probabilidades de convertirse en resecable.

Presentación del caso nº 2

Una mujer de 53 años se presenta con deposiciones intermitentes con sangre y anemia por deficiencia de hierro. No tiene antecedentes médicos significativos y mantiene un buen estado de rendimiento. El estudio posterior revela un adenocarcinoma rectosigmoide obstructivo, además de múltiples metástasis hepáticas y pulmonares subcentimétricas. El CEA se eleva a 572 ng/mL. La paciente es sometida a resección del tumor primario y se recupera sin problemas. El perfil tumoral destaca por un RAS/BRAF de tipo salvaje y un estado estable de microsatélites, y la paciente recibe tratamiento de primera línea con FOLFOX más bevacizumab. Tras 10 meses de terapia, el TC muestra progresión de la enfermedad. Un perfil molecular más completo de una muestra de biopsia hepática fresca y del ADN tumoral circulante confirma el estado de tipo RAS-suave y revela la amplificación de HER2 sin otras alteraciones procesables. Se remite a la paciente para su manejo posterior.

Pregunta: ¿Cuál de las siguientes opciones sería la menos apropiada para esta paciente?

A. Ensayo clínico que incluya terapia dirigida al HER2

B. FOLFIRI más bevacizumab

C. FOLFIRI más cetuximab

D. Trastuzumab más pertuzumab o lapatinib

E. FOLFIRI

Respuesta: La opción menos adecuada para esta paciente sería FOLFIRI más cetuximab (opción C). Aproximadamente entre el 5% y el 10% de los pacientes con CCR metastásico tienen tumores con amplificación o sobreexpresión de HER2, que tienen predilección por el colon distal/lado izquierdo del colon. Aunque el paciente tenía un tumor primario del lado izquierdo y una enfermedad RAS/BRAF de tipo salvaje (lo que sugiere un beneficio de la terapia anti-EGFR), la presencia de la amplificación de HER2 predice la resistencia y la falta de beneficio de la terapia anti-EGFR. La presentación de este caso subraya la importancia de comprobar el estado de HER2 y de realizar perfiles moleculares completos en el diagnóstico inicial de la enfermedad metastásica para guiar la terapia de primera línea y las líneas posteriores.

Divulgación

La Dra. Hanna no tiene ninguna declaración financiera relevante. El Dr. Lenz ha formado parte de los consejos asesores de Merck KGaA y Genentech y ha dado conferencias para Merck KGaA.

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