Tu viaje comienza con Marcus, un traficante de armas de Pandora, que te cuenta la historia del juego hasta ahora. La Bóveda (de Borderlands 1) fue abierta por los héroes anteriores y sólo parecía estar llena de tentáculos y decepción. Pero después de abrir la Bóveda, el Eridio comenzó a manifestarse en Pandora. Un nuevo y poderoso mineral, comenzó a atraer la atención de guerreros, locos, corporaciones y más Cazadores de Bóvedas. La Compañía Hyperion, liderada por el Guapo Jack, comenzó a minar en busca de Eridio y encontraron pruebas en el camino de otra Bóveda. Jack decidió entonces tomar el control de Pandora y civilizar estas tierras fronterizas por la fuerza.

Una introducción cinemática presenta a los cuatro principales personajes jugables (sin contar los personajes DLC) en su camino en tren para buscar la Bóveda. Axton: El Comando, Maya: La Sirena, Salvatore: El Pistolero, y Zer0: Un Número.

Son atacados por robots y bandidos, enviados por Jack, y trabajan juntos para convertirlos en chatarra y en montones de sustancia viscosa. Después de esto, intentan encontrar a Jack, pero terminan encontrando sólo un títere de Jack con una carga de bombas detrás de él. Las bombas explotan y hacen descarrilar el tren, matando a todos los demás Cazadores de Bóvedas excepto al personaje-jugador que has elegido. Aquí comienza tu aventura…