Atorvastatina 10mg Comprimidos recubiertos con película (PL 0142/1170)

Grupo farmacoterapéutico: Agentes modificadores de los lípidos, inhibidores de la HMG-CoA-reductasa, código ATC: C10AA05

La atorvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima limitadora de la velocidad responsable de la conversión de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A en mevalonato, un precursor de los esteroles, incluido el colesterol. En el hígado, los triglicéridos y el colesterol se incorporan a las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y se liberan al plasma para su distribución a los tejidos periféricos. La lipoproteína de baja densidad (LDL) se forma a partir de las VLDL y se cataboliza principalmente a través del receptor con alta afinidad a las LDL (receptor LDL).

La atorvastatina reduce las concentraciones séricas de colesterol y lipoproteínas en el plasma mediante la inhibición de la HMG-CoA reductasa y, posteriormente, de la biosíntesis de colesterol en el hígado, y aumenta el número de receptores LDL hepáticos en la superficie celular para mejorar la captación y el catabolismo de las LDL.

La atorvastatina reduce la producción de LDL y el número de partículas de LDL. La atorvastatina produce un aumento profundo y sostenido de la actividad de los receptores de LDL junto con un cambio beneficioso en la calidad de las partículas de LDL circulantes. Atorvastatina es eficaz para reducir el C-LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica, una población que no suele responder a los medicamentos hipolipemiantes.

Se ha demostrado que la atorvastatina reduce las concentraciones de C total (30% – 46%), C-LDL (41% – 61%), apolipoproteína B (34% – 50%) y triglicéridos (14% – 33%), al tiempo que produce aumentos variables del C-HDL y de la apolipoproteína A1 en un estudio de respuesta a la dosis. Estos resultados son consistentes en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica, formas no familiares de hipercolesterolemia e hiperlipidemia mixta, incluyendo pacientes con diabetes mellitus no dependiente de la insulina.

Se ha demostrado que las reducciones del C total, del C-LDL y de la apolipoproteína B reducen el riesgo de eventos cardiovasculares y de mortalidad cardiovascular.

Hipercolesterolemia familiar homocigótica

En un estudio multicéntrico de uso compasivo de 8 semanas de duración, con una fase de extensión opcional de duración variable, se inscribieron 335 pacientes, 89 de los cuales fueron identificados como pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica. De estos 89 pacientes, el porcentaje medio de reducción del LDL-C fue de aproximadamente un 20%. La atorvastatina se administró en dosis de hasta 80 mg/día.

Aterosclerosis

En el estudio Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering Study (REVERSAL), se evaluó el efecto de la reducción intensiva de los lípidos con atorvastatina 80 mg y del grado estándar de reducción de los lípidos con pravastatina 40 mg sobre la aterosclerosis coronaria mediante ecografía intravascular (IVUS), durante la angiografía, en pacientes con enfermedad coronaria. En este ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, multicéntrico y controlado, se realizó una EIV al inicio y a los 18 meses en 502 pacientes. En el grupo de atorvastatina (n=253), no hubo progresión de la aterosclerosis.

La mediana del cambio porcentual, desde el inicio, en el volumen total del ateroma (el criterio principal del estudio) fue de -0,4% (p=0,98) en el grupo de atorvastatina y de +2,7% (p=0,001) en el grupo de pravastatina (n=249). En comparación con la pravastatina, los efectos de la atorvastatina fueron estadísticamente significativos (p=0,02). En este estudio no se investigó el efecto de la reducción intensiva de los lípidos sobre los criterios de valoración cardiovasculares (por ejemplo, necesidad de revascularización, infarto de miocardio no mortal, muerte coronaria).

En el grupo de atorvastatina, el C-LDL se redujo a una media de 2,04 mmol/L ± 0,8 (78,9 mg/dL ± 30) desde un valor inicial de 3,89 mmol/L ± 0.7 (150 mg/dL ± 28) y en el grupo de pravastatina, el C-LDL se redujo a una media de 2,85 mmol/L ± 0,7 (110 mg/dL ± 26) desde el valor inicial de 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 26) (p<0,0001). La atorvastatina también redujo significativamente el CT medio en un 34,1% (pravastatina: -18,4%, p<0,0001), los niveles medios de TG en un 20% (pravastatina: -6,8%, p<0,0009), y la apolipoproteína B media en un 39,1% (pravastatina: -22,0%, p<0,0001). La atorvastatina incrementó la media de HDL-C en un 2,9% (pravastatina: +5,6%, p=NS). Hubo una reducción media del 36,4% de la PCR en el grupo de atorvastatina en comparación con una reducción del 5,2% en el grupo de pravastatina (p<0,0001).

Los resultados del estudio se obtuvieron con la dosis de 80 mg. Por lo tanto, no pueden extrapolarse a las dosis más bajas.

Los perfiles de seguridad y tolerabilidad de los dos grupos de tratamiento fueron comparables.

En este estudio no se investigó el efecto de la reducción intensiva de los lípidos sobre los principales criterios de valoración cardiovasculares. Por lo tanto, se desconoce la importancia clínica de estos resultados de imagen con respecto a la prevención primaria y secundaria de eventos cardiovasculares.

Síndrome coronario agudo

En el estudio MIRACL, se ha evaluado atorvastatina 80 mg en 3.086 pacientes (atorvastatina n=1.538; placebo n=1.548) con un síndrome coronario agudo (IM no onda Q o angina inestable). El tratamiento se inició durante la fase aguda tras el ingreso hospitalario y se prolongó durante un periodo de 16 semanas. El tratamiento con atorvastatina 80 mg/día aumentó el tiempo hasta la aparición del criterio de valoración primario combinado, definido como muerte por cualquier causa, IM no mortal, parada cardíaca reanimada o angina de pecho con evidencia de isquemia miocárdica que requiere hospitalización, lo que indica una reducción del riesgo en un 16% (p=0,048). Esto se debió principalmente a una reducción del 26% en la rehospitalización por angina de pecho con evidencia de isquemia miocárdica (p=0,018). Los otros criterios de valoración secundarios no alcanzaron la significación estadística por sí solos (globalmente: Placebo: 22,2%, Atorvastatina: 22,4%).

El perfil de seguridad de atorvastatina en el estudio MIRACL fue consistente con lo descrito en la sección 4.8.

Prevención de enfermedades cardiovasculares

El efecto de atorvastatina sobre la enfermedad coronaria mortal y no mortal se evaluó en un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, el Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Los pacientes eran hipertensos, tenían entre 40 y 79 años de edad, sin infarto de miocardio ni tratamiento previo para la angina de pecho, y con niveles de CT ≤6,5 mmol/L (251 mg/dL). Todos los pacientes tenían al menos 3 de los factores de riesgo cardiovascular predefinidos: sexo masculino, edad ≥55 años, tabaquismo, diabetes, antecedentes de cardiopatía coronaria en un familiar de primer grado, TC:HDL-C >6, enfermedad vascular periférica, hipertrofia ventricular izquierda, evento cerebrovascular previo, anomalía específica del ECG, proteinuria/albuminuria. No se estimó que todos los pacientes incluidos tuvieran un alto riesgo de sufrir un primer evento cardiovascular.

Los pacientes fueron tratados con terapia antihipertensiva (régimen basado en amlodipino o atenolol) y atorvastatina 10 mg diarios (n=5.168) o placebo (n=5.137).

El efecto de reducción del riesgo absoluto y relativo de la atorvastatina fue el siguiente:

1Se basa en la diferencia de las tasas de eventos brutos ocurridos durante una mediana de seguimiento de 3,3 años.

CDC = enfermedad coronaria; IM = infarto de miocardio.

La mortalidad total y la mortalidad cardiovascular no se redujeron significativamente (185 frente a 212 eventos, p=0,17 y 74 frente a 82 eventos, p=0,51). En los análisis de subgrupos por sexo (81% hombres, 19% mujeres), se observó un efecto beneficioso de la atorvastatina en los hombres, pero no pudo establecerse en las mujeres, posiblemente debido a la baja tasa de eventos en el subgrupo femenino. La mortalidad global y cardiovascular fue numéricamente mayor en los pacientes femeninos (38 frente a 30 y 17 frente a 12), pero esto no fue estadísticamente significativo. Hubo una interacción significativa con el tratamiento antihipertensivo de base. El criterio de valoración primario (cardiopatía isquémica mortal más infarto de miocardio no mortal) se redujo significativamente con atorvastatina en los pacientes tratados con amlodipino (HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), pero no en los tratados con atenolol (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).

También se evaluó el efecto de la atorvastatina sobre las enfermedades cardiovasculares mortales y no mortales en un ensayo aleatorizado, doble ciego, multicéntrico y controlado con placebo, el Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) en pacientes con diabetes de tipo 2, de 40 a 75 años de edad, sin antecedentes de enfermedades cardiovasculares, y con LDL-C ≤4,14 mmol/L (160 mg/dL) y TG ≤6,78 mmol/L (600 mg/dL). Todos los pacientes tenían al menos 1 de los siguientes factores de riesgo: hipertensión, tabaquismo actual, retinopatía, microalbuminuria o macroalbuminuria.

Los pacientes fueron tratados con atorvastatina 10 mg diarios (n=1.428) o con placebo (n=1.410) durante una mediana de seguimiento de 3,9 años.

El efecto de reducción del riesgo absoluto y relativo de la atorvastatina fue el siguiente:

1Basado en la diferencia de las tasas de eventos brutos ocurridos durante una mediana de seguimiento de 3,9 años.

IAM = infarto agudo de miocardio; CABG = injerto de derivación arterial coronaria; ECC = enfermedad coronaria; IM = infarto de miocardio; ACTP = angioplastia coronaria transluminal percutánea.

No hubo evidencia de una diferencia en el efecto del tratamiento según el sexo del paciente, la edad o el nivel inicial de LDL-C. Se observó una tendencia favorable respecto a la tasa de mortalidad (82 muertes en el grupo de placebo frente a 61 muertes en el grupo de atorvastatina, p=0,0592).

Accidente cerebrovascular recurrente

En el estudio Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL), se evaluó el efecto de atorvastatina 80 mg diarios o placebo sobre el accidente cerebrovascular en 4.731 pacientes que habían sufrido un accidente cerebrovascular o un ataque isquémico transitorio (AIT) en los 6 meses anteriores y sin antecedentes de cardiopatía coronaria (CC). El 60% de los pacientes eran varones, tenían entre 21 y 92 años de edad (la edad media era de 63 años) y tenían una media de LDL inicial de 133 mg/dL (3,4 mmol/L). La media de LDL-C fue de 73 mg/dL (1,9 mmol/L) durante el tratamiento con atorvastatina y de 129 mg/dL (3,3 mmol/L) durante el tratamiento con placebo. La mediana de seguimiento fue de 4,9 años.

Atorvastatina 80 mg redujo el riesgo del criterio de valoración primario de ictus mortal o no mortal en un 15% (HR 0,85; IC del 95%, 0,72-1,00; p=0,05 o 0,84; IC del 95%, 0,71-0,99; p=0,03 tras ajustar por factores basales) en comparación con placebo. La mortalidad por todas las causas fue del 9,1% (216/2.365) para atorvastatina frente al 8,9% (211/2.366) para placebo.

En un análisis post-hoc, atorvastatina 80 mg redujo la incidencia de ictus isquémico (218/2.365, 9,2% frente a 274/2.366, 11,6%, p=0,01) y aumentó la incidencia de ictus hemorrágico (55/2.365, 2,3% frente a 33/2.366, 1,4%, p=0,02) en comparación con placebo.

– El riesgo de ictus hemorrágico aumentó en los pacientes que entraron en el estudio con un ictus hemorrágico previo (7/45 para atorvastatina frente a 2/48 para placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), y el riesgo de ictus isquémico fue similar entre los grupos (3/45 para atorvastatina frente a 2/48 para placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).

– El riesgo de ictus hemorrágico aumentó en los pacientes que entraron en el estudio con un infarto lacunar previo (20/708 para atorvastatina frente a 4/701 para placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), pero el riesgo de ictus isquémico también disminuyó en estos pacientes (79/708 para atorvastatina frente a 102/701 para placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Es posible que el riesgo neto de ictus aumente en los pacientes con infarto lacunar previo que reciben atorvastatina 80 mg/día.

La mortalidad por todas las causas fue del 15,6% (7/45) para atorvastatina frente al 10,4% (5/48) en el subgrupo de pacientes con ictus hemorrágico previo. La mortalidad por todas las causas fue del 10,9% (77/708) para atorvastatina frente al 9,1% (64/701) para placebo en el subgrupo de pacientes con infarto lacunar previo.

Población pediátrica

Hipercolesterolemia familiar heterocigótica en pacientes pediátricos de 6 a 17 años

Se llevó a cabo un estudio abierto de 8 semanas para evaluar la farmacocinética, la farmacodinámica y la seguridad y tolerabilidad de atorvastatina en niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica confirmada genéticamente y con un LDL-C basal ≥4 mmol/L. Se inscribieron un total de 39 niños y adolescentes de 6 a 17 años de edad. La cohorte A incluyó a 15 niños, de 6 a 12 años de edad y en el estadio 1 de Tanner. La cohorte B incluyó a 24 niños, de 10 a 17 años de edad y en el estadio de Tanner ≥2.

La dosis inicial de atorvastatina fue de 5 mg diarios de un comprimido masticable en la cohorte A y de 10 mg diarios de una formulación en comprimidos en la cohorte B. Se permitió duplicar la dosis de atorvastatina si un sujeto no había alcanzado el objetivo de LDL-C de <3.35 mmol/L en la semana 4 y si la atorvastatina era bien tolerada.

Los valores medios de LDL-C, TC, VLDL-C y Apo B disminuyeron en la semana 2 entre todos los sujetos.

En el caso de los sujetos cuya dosis se duplicó, se observaron disminuciones adicionales ya a las 2 semanas, en la primera evaluación, después del aumento de la dosis. El porcentaje medio de disminución de los parámetros lipídicos fue similar en ambas cohortes, independientemente de que los sujetos mantuvieran su dosis inicial o duplicaran su dosis inicial. En la semana 8, en promedio, el cambio porcentual con respecto a la línea de base en el C-LDL y el CT fue de aproximadamente el 40% y el 30%, respectivamente, en toda la gama de exposiciones.

En un segundo estudio abierto, de un solo brazo, se inscribieron 271 niños y niñas con HFH de 6 a 15 años de edad y fueron tratados con atorvastatina durante un máximo de tres años. La inclusión en el estudio requería una HeFH confirmada y un nivel inicial de LDL-C ≥ 4 mmol/L (aproximadamente 152 mg/dL). En el estudio se incluyeron 139 niños en la etapa de desarrollo Tanner 1 (que generalmente oscila entre los 6 y los 10 años de edad). La dosis de atorvastatina (una vez al día) se inició a 5 mg (comprimido masticable) en niños menores de 10 años. Los niños de 10 años o más se iniciaron con 10 mg de atorvastatina (una vez al día). Todos los niños pudieron titular a dosis más altas para alcanzar un objetivo de < 3,35 mmol/L de LDL-C. La dosis media ponderada para los niños de 6 a 9 años fue de 19,6 mg y la dosis media ponderada para los niños de 10 años o más fue de 23,9 mg.

El valor basal medio (+/- SD) de LDL-C fue de 6,12 (1,26) mmol/L, lo que supone aproximadamente 233 (48) mg/dL. Véase la tabla 3 a continuación para los resultados finales.

Los datos fueron consistentes con la ausencia de efectos del fármaco sobre cualquiera de los parámetros de crecimiento y desarrollo (es decir, altura, peso, IMC, estadio de Tanner, evaluación del investigador de la maduración y el desarrollo general) en sujetos pediátricos y adolescentes con HFH que recibieron tratamiento con atorvastatina durante el estudio de 3 años. No se observó ningún efecto del fármaco evaluado por el investigador en la altura, el peso, el IMC por edad o por sexo por visita.

Hipercolesterolemia familiar heterocigótica en pacientes pediátricos de 10 a 17 años

En un estudio doble ciego, controlado con placebo y seguido de una fase abierta, 187 niños y niñas postmenárquicos de 10 a 17 años (edad media de 14.1 años) con hipercolesterolemia familiar (HF) heterocigótica o hipercolesterolemia grave fueron asignados aleatoriamente a atorvastatina (n=140) o a placebo (n=47) durante 26 semanas y luego todos recibieron atorvastatina durante 26 semanas. La dosis de atorvastatina (una vez al día) fue de 10 mg durante las primeras 4 semanas y se aumentó a 20 mg si el nivel de LDL-C era >3,36 mmol/L. La atorvastatina redujo significativamente los niveles plasmáticos de C total, C-LDL, triglicéridos y apolipoproteína B durante la fase doble ciego de 26 semanas. El valor medio de LDL-C alcanzado fue de 3,38 mmol/L (rango: 1,81-6,26 mmol/L) en el grupo de atorvastatina comparado con 5,91 mmol/L (rango: 3,93-9,96 mmol/L) en el grupo de placebo durante la fase doble ciego de 26 semanas.

Un estudio pediátrico adicional de atorvastatina frente a colestipol en pacientes con hipercolesterolemia de entre 10 y 18 años demostró que atorvastatina (N=25) provocó una reducción significativa del LDL-C en la semana 26 (p<0.05) en comparación con el colestipol (N=31).

Un estudio de uso compasivo en pacientes con hipercolesterolemia grave (incluida la hipercolesterolemia homocigótica) incluyó a 46 pacientes pediátricos tratados con atorvastatina titulada según la respuesta (algunos sujetos recibieron 80 mg de atorvastatina al día). El estudio duró 3 años: El colesterol LDL se redujo en un 36%.

No se ha establecido la eficacia a largo plazo del tratamiento con atorvastatina en la infancia para reducir la morbilidad y la mortalidad en la edad adulta.

La Agencia Europea de Medicamentos ha renunciado a la obligación de presentar los resultados de los estudios con atorvastatina en niños de 0 a menos de 6 años en el tratamiento de la hipercolesterolemia heterocigótica y en niños de 0 a menos de 18 años en el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar homocigótica, la hipercolesterolemia combinada (mixta), la hipercolesterolemia primaria y en la prevención de eventos cardiovasculares (ver sección 4.2 para información sobre el uso pediátrico).