El enfoque habitual del tratamiento de las enfermedades crónicas es aumentar la dosis de medicación o añadir nuevos fármacos al tratamiento a medida que los síntomas se agravan. La EPOC no es una excepción, y las guías recomiendan introducir corticoides inhalados (CSI) cuando el VEF1 desciende por debajo del 50% del valor predicho.1,2 Obviamente, las guías se basan en la mejor evidencia disponible y estudios como el ISOLDE demostraron que la fluticasona (FLU) 500mg/12h era capaz de reducir significativamente las exacerbaciones en pacientes con VEF13 Respecto a estos resultados, cabe hacer dos observaciones: (a) las exacerbaciones también se redujeron en los pacientes con VEF1>50%; de hecho, la reducción fue incluso mayor, pasando de 0,92 episodios/año en el grupo de placebo a 0,67 con FLU, una reducción del 27%, no significativa debido al escaso número de episodios y a la falta de potencia estadística suficiente, frente a una reducción del 16% en los pacientes con VEF1p

=.022, gracias a un mayor número de episodios)3; (b) estas cifras son un resultado medio para toda la población, y no sabemos si hay pacientes en los que la reducción es muy importante y otros en los que es inexistente, hecho que es crucial a la hora de tomar decisiones terapéuticas con cada paciente concreto en nuestra práctica diaria.

La identificación de los respondedores es clave en el caso del uso de los CSI en la EPOC. La resistencia de la inflamación neutrofílica típica de la EPOC a la acción de los corticoides está perfectamente descrita.4 Además, la inactivación de la histona deacetilasa en la EPOC es un mecanismo adicional de resistencia a los CSI.5 Sin embargo, la EPOC es una especie de batiburrillo en el que todo vale6 y la definición indefinida de un FEV1/FVC7 Desde principios de los años 90, sabemos que los pacientes con EPOC que presentan una prueba broncodilatadora (BT) positiva responden con mayor frecuencia e intensidad a los CSI8,9. Estudios posteriores han confirmado esta observación10,11 y la han extendido a los CSI utilizados en combinación con un beta-adrenérgico de acción prolongada (LABA).12 El vínculo que une el BT y la respuesta a los CSI se observa en los patrones de inflamación asociados a la respuesta broncodilatadora. Los pacientes con BT positiva tienen una mayor inflamación eosinofílica bronquial en comparación con los no reversibles13 y los eosinófilos son extraordinariamente sensibles a la acción de los corticoides. En la misma línea, Leuppi et al.14 demostraron que entre sus pacientes con EPOC sólo los que presentaban una hiperrespuesta bronquial identificada por una prueba de provocación positiva con manitol respondían a 3 meses de tratamiento con CSI. Otro marcador de la inflamación eosinofílica en la EPOC, como es la fracción de óxido nítrico exhalado (FeNO), ha demostrado estar relacionado con la respuesta a los CSI, tanto en la función pulmonar como en la capacidad de esfuerzo y en los síntomas respiratorios.15-17 Incluso se ha demostrado que una concentración normal de FeNO en la EPOC tiene un valor predictivo negativo de respuesta clínica a los CSI del 87%.16 Ante estos resultados, es inevitable preguntarse: ¿cómo es posible prescribir CSI en dosis altas de forma indefinida en pacientes con EPOC, la mayoría de ellos de edad avanzada, muchos polimedicados y algunos incluso frágiles, sin confirmar o verificar previamente si van a responder al tratamiento? ¿No deberíamos intentar asegurarnos por todos los medios de que nuestro paciente va a obtener algún beneficio de los CSI antes de prescribirlos sólo porque tiene un FEV118 y que contribuyen a los elevados costes del tratamiento de la EPOC.19 Cada vez tenemos más estrategias sencillas para identificar a los respondedores a los CSI: historia previa de asma, atopia, BT positiva, hiperrespuesta bronquial, FeNO elevado, eosinofilia en esputo. Probablemente ninguno sea sensible o específico al 100%, pero la integración de todos o varios de ellos en el juicio clínico permitiría prescribir mucho mejor estos fármacos, que son una ayuda insustituible en el tratamiento de los que responden o pueden ser un enemigo para los que no lo hacen.

En este punto, hay que recordar por qué la BT ha sido denostada como prueba con valor pronóstico en la EPOC. La mayor parte de las culpas recaen en el estudio publicado por Calverley et al.20 con datos del cribado del estudio ISOLDE. La conclusión final, después de que los pacientes se sometieran a 3 BT en el transcurso de 2 meses, fue que clasificar a los pacientes como positivos o negativos por BT no era fiable. Pero si observamos el diseño, vemos tres puntos críticos: (a) se excluyeron los pacientes con una reversibilidad superior al 10% en la primera BT, lo que implica que se excluyeron los pacientes más reversibles, y por lo tanto los resultados no se pueden extrapolar a todos los casos de EPOC; (b) las 3 BT se hicieron con protocolos diferentes, por lo que no debería ser tan extraño encontrar resultados diferentes; y (c) la mayoría de los pacientes presentaban una reversibilidad cercana al punto de corte (+12%), por lo que la propia variabilidad de la medición puede hacer que un día la prueba sea positiva (e.p. ej. +12,2%) y al siguiente sea negativo (p. ej. +11,8%), lo que no implica en absoluto que la reversibilidad haya cambiado clínicamente. Lo que indica este estudio es que no debemos utilizar una variable continua (reversibilidad) como una variable categórica (positiva o negativa). En cambio, lo importante es su magnitud. De hecho, un estudio reciente muestra una excelente correlación entre la respuesta al BT y el aumento del FEV1 tras 3 meses de tratamiento con un ICS más un LABA.21

¿Cómo hemos llegado a esta situación? Por una falsa simplificación. Hemos pasado del «hinchazón azul», «hinchazón rosa», bronquiolitis del fumador, bronquitis asmática, bronquiectasias en fumadores, etc., al concepto unitario de EPOC como FEV1/FVC post-broncodilatador22 observado cómo la EPOC desarrollada por algunos jóvenes asmáticos era muy diferente de la EPOC desarrollada por los no asmáticos. La primera presentaba una mayor hiperrespuesta bronquial, mayores concentraciones de inmunoglobulina E, mayor frecuencia de BT positiva y se asociaba a más rinitis alérgica y sibilancias. Es lo que más tarde se definió como el síndrome de solapamiento entre el asma y la EPOC7,23 en pacientes con FEV1/FVCI posbroncodilatador Si el componente asmático es prominente, puede estar justificada la introducción más temprana de los CSI».24 El concepto de EPOC como enfermedad resistente a los CSI nos ha llevado al concepto erróneo de utilizar la mayor dosis posible. La resistencia a los corticoides no es un problema de dosis sino de tipo de inflamación y, de hecho, no hay estudios que demuestren mejores resultados clínicos con mayores dosis de CSI. Los resultados de los estudios realizados en EEUU con FLU a 250mg/12h (que es la dosis aceptada por la Food and Drug Administration para el tratamiento de la EPOC en EEUU)25 son perfectamente equivalentes a los resultados de los estudios europeos con FLU a una dosis de 500mg/12h.26 Además, una reciente revisión sistemática no encontró ninguna relación entre los modestos beneficios clínicos de los CSI en la EPOC (según la definición de los autores) y la gravedad de la obstrucción.27

Por lo tanto, es hora de cambiar el paradigma del actual «CSI a dosis altas para todos los pacientes con EPOC con superación del FEV1), sea cual sea su FEV1». Esto significa pasar de una indicación por gravedad a una indicación por fenotipo.28-31 Está claro que esto requerirá un esfuerzo adicional por parte del especialista, pero sin duda merecerá la pena para nuestros pacientes.

Por último, para los aficionados a la medicina basada en la evidencia, les recordaré los resultados de un ensayo clínico aleatorizado que comparó los resultados del tratamiento con CSI en pacientes con EPOC, según se requiriera de acuerdo con las guías (las de la British Thoracic Society, básicamente las mismas que la GOLD) o de acuerdo con el perfil inflamatorio eosinofílico en esputo inducido (administrando sólo CSI a aquellos pacientes con alta concentración de eosinófilos). Al cabo de un año de seguimiento, los pacientes tratados con CSI en función de su concentración de eosinófilos tuvieron significativamente menos exacerbaciones y hospitalizaciones que los tratados estrictamente según las guías.32 Los datos son evidentes: el tratamiento por fenotipo gana por goleada al tratamiento por gravedad. La única opción que nos queda es cambiar las directrices. Esperemos que la luz de la razón y la evidencia científica guíen a nuestros dirigentes cuando redacten las nuevas directrices de tratamiento de la EPOC.