Hasta ahora, las reacciones de hipersensibilidad de tipo inmediato a las heparinas se publicaban muy raramente. En la literatura hemos encontrado 9 casos documentados de reacciones de hipersensibilidad de tipo inmediato a las heparinas (Tabla3). Lamentablemente, sólo en 5 de estos casos se realizó un estudio alergológico suficiente que sugería una hipersensibilidad alérgica mediada por IgE.
El estudio alergológico de las reacciones de hipersensibilidad inmediata a las heparinas se basa en la punción cutánea y en la prueba intradérmica de heparina con lecturas después de 15 a 20 minutos. La especificidad de las pruebas cutáneas con heparina parece ser alta si se utilizan concentraciones de heparina claramente no irritantes, mientras que se desconoce en gran medida la sensibilidad de este procedimiento de prueba. En general, las concentraciones de heparina más bajas (es decir, las diluciones más altas) aumentan la especificidad pero pueden disminuir la sensibilidad de la prueba. Por lo tanto, como primera concentración de cribado para la hipersensibilidad a la heparina se recomienda utilizar las soluciones de heparina terapéutica sin diluir para la prueba de punción y una dilución de 1:10 para la prueba intradérmica, respectivamente.
Usando este enfoque, es decir, concentraciones de heparina terapéutica sin diluir para la prueba de punción y una dilución de 1:10 para la prueba intradérmica, pueden observarse reacciones de tipo inmediato en hasta un 10% de los casos. Estas reacciones no deben interpretarse ingenuamente como prueba de una alergia mediada por IgE, ya que podrían ser causadas por una liberación inespecífica de histamina inducida por la heparina. Estas reacciones falsamente positivas deben discriminarse de las reacciones alérgicas de tipo inmediato, extremadamente raras, mediante pruebas cutáneas más extensas utilizando otra serie de diluciones (1:100, 1:1.000, 1:10.000). En las verdaderas reacciones alérgicas, estas concentraciones más bajas deberían seguir dando resultados positivos.
De acuerdo con esto, el paciente presentado demostró resultados positivos en la prueba de punción hasta una dilución de 1:10.000 de enoxaparina, lo que sugiere una alergia mediada por IgE. El preparado de enoxaparina utilizado para la prueba cutánea estaba compuesto por enoxaparina y agua sin más aditivos. Además, la reactividad cruzada observada en todo un panel de preparaciones de heparina de diferentes fabricantes probados descartó un papel causal de contaminantes o conservantes añadidos a algunos productos, como el metabisulfito de sodio, el alcohol bencílico o el clorocresol. La MTD se propuso como método complementario para el diagnóstico in vitro de la alergia a la heparina. Pero hasta ahora, los resultados de estos autores no han podido ser confirmados por otros datos publicados. Además, nosotros y otros grupos con experiencia en el campo de la alergia a la heparina fracasamos repetidamente en la detección de la sensibilización a la heparina mediante la MTD.
Harr et al. diagnosticaron alergia mediada por IgE a la dalteparina inyectada s.c. mediante pruebas positivas de punción cutánea e intradérmica en un paciente con urticaria generalizada acompañada de náuseas y disnea leve. Sorprendentemente, la HNF negativa a la prueba cutánea fue tolerada en una prueba de provocación i.v. Van Zuuren informó de un paciente con reacciones urticariales locales en los puntos de inyección de nadroparina, seguidas una vez por urticaria generalizada, angioedema y colapso. Informaron de la reactividad cruzada con la enoxaparina, cuya prueba cutánea fue negativa, porque en una prueba de provocación subcutánea se desarrolló una urticaria generalizada. Berkun y sus colegas se refirieron a un paciente con anafilaxia recurrente inducida por heparina durante la hemodiálisis, con hipotensión y pérdida de conciencia confirmada por una prueba cutánea intradérmica positiva con HNF y HBPM. Una hora después de un episodio anafiláctico inducido por la heparina se midió un nivel elevado de triptasa sérica mediante un ensayo inmunoenzimático que volvió a la normalidad en 24 horas. Históricamente, la anafilaxia alérgica a los preparados de heparina se atribuyó a contaminantes proteicos de origen animal durante procesos de producción subóptimos, concretamente con preparados de heparina derivados del intestino porcino.
La anafilaxia no alérgica asociada a la heparina puede ser causada por la liberación directa de histamina de los mastocitos y basófilos por la unión inespecífica de contaminantes o indirectamente por la activación del complemento/quinina. En 2008, se pudo comprobar que el condroitín sulfato sobresulfatado y el dermatán sulfato eran contaminantes de la heparina en una serie de pacientes con reacciones anafilácticas. El condroitín sulfato sobresulfatado activa el sistema calicreína-quinina con la generación de bradiquinina y la activación de las potentes anafilatoxinas C3a y C5a, que conducen a síntomas de anafilaxia.
En caso de necesidad terapéutica de anticoagulación inmediata en nuestro paciente es obligatorio evitar estrictamente todas las heparinas. Como alternativa, podría recibir hirudinas o inhibidores directos de la trombina, ambos con una estructura molecular completamente diferente a la de los polisacáridos de la heparina. Argatroban, como inhibidor competitivo de la trombina, es una molécula pequeña con un peso molecular de 500 kDa. Se administra en infusión i.v. continua, lo que da lugar a una semivida plasmática de 45 minutos, que puede controlarse mediante el tiempo de tromboplastina. Está autorizado para el tratamiento y la prevención de la trombosis asociada al TIH y para la anticoagulación durante las intervenciones coronarias percutáneas cuando la heparina está contraindicada. El dabigatrán es un inhibidor directo de la trombina de administración oral aprobado para la profilaxis de la trombosis venosa profunda tras una artroplastia total de cadera y rodilla. Recientemente, la aprobación se amplió para la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular.
Aquí comunicamos un caso extremadamente raro de anafilaxia inducida por heparina asegurada por la prueba de punción cutánea hasta diluciones de heparina impresionantemente altas. Además, se observó una reactividad cruzada bastante amplia entre los polisacáridos-anticoagulantes disponibles, como la HNF, las HBPM y los heparinoides. En tal situación, por debajo de las hirudinas, los inhibidores directos de la trombina recientemente aprobados, argatroban o dagibatran, son alternativas potenciales debido a su estructura química completamente diferente.
Esta publicación fue financiada por la Fundación Alemana de Investigación (DFG) y la Universidad de Wuerzburg en el programa de financiación Open Access Publishing.
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