Agoritmo de tratamiento de la trombocitemia esencial 2018

Supervivencia y sus determinantes pronósticos

La esperanza de vida en la TE está sólo ligeramente comprometida, con una supervivencia media para los pacientes menores de 60 años que se acerca a los 33 años8. Además de la edad, otros factores clínicos de riesgo para la supervivencia en la TE son la leucocitosis y los antecedentes de trombosis11. Por otro lado, ni el cariotipo anormal (detectado en ~7% de los pacientes)12 ni el estado mutacional del driver13 en el TE han demostrado afectar a la supervivencia global o libre de leucemia; sin embargo, los pacientes con mutación JAK2/MPL son significativamente más propensos a la trombosis, mientras que los casos con mutación MPL podrían tener un mayor riesgo de progresión fibrótica13,14,15.

Un reciente estudio de secuenciación dirigida reveló que se encuentran mutaciones o variantes del ADN, distintas de JAK2, CALR o MPL, en el ~53% de los pacientes con ET, siendo las más frecuentes TET2 (16%), ASXL1 (11%), DNMT3A (6%) y SF3B1 (5%)16. El estudio concreto identificó las mutaciones SH2B3, SF3B1, U2AF1, TP53, IDH2 y EZH2 como factores de riesgo para la supervivencia global, libre de mielofibrosis o libre de leucemia; al menos una de estas mutaciones se observó en ~15% de los pacientes y la mediana de supervivencia de los pacientes con y sin mutaciones adversas fue de 9 y 22 años, respectivamente. Además, el efecto de estas mutaciones adversas sobre la supervivencia no se tuvo en cuenta en los modelos pronósticos actuales concebidos clínicamente y las observaciones se validaron en una cohorte externa de pacientes16. Más recientemente, se demostró que el nivel de lactato deshidrogenasa (LDH) en suero en el TE se correlaciona con una menor supervivencia, lo que sugiere su valor como una medida biológicamente más precisa de la mieloproliferación (en contraposición a la leucocitosis) y posible sustituto del PMF prefibrótico oculto17.

Tomando en consideración la discusión anterior, es importante identificar el subconjunto libre de factores de riesgo de los pacientes con TE, ya que su supervivencia podría no ser significativamente diferente de la población de control emparejada por edad y sexo; tales pacientes están representados por la confirmación morfológica de la TE definida por la OMS (en oposición al PMF prefibrótico), la edad más joven, la ausencia de historia de trombosis, la ausencia de leucocitosis, la LDH normal, y la ausencia de MPL u otras mutaciones adversas, como se ha descrito anteriormente. Por otra parte, la presencia de factores de riesgo para la supervivencia no se utiliza actualmente para dictar el tratamiento, ya que no se ha demostrado que la terapia específica en la TE afecte a la supervivencia. En consecuencia, aunque se aconseja después de asegurar la cobertura del seguro y el permiso del paciente, no creemos que actualmente sea crucial obtener la secuenciación de próxima generación (NGS) en la ET. En otras palabras, en la actualidad, la identificación de los factores de riesgo de supervivencia en la ET se utiliza para asesorar a los pacientes y con fines de seguimiento de la enfermedad y no para tomar decisiones de tratamiento.

La trombosis y sus determinantes pronósticos

El tratamiento actual en la ET está indicado principalmente con el fin de prevenir las complicaciones trombóticas, que podrían producirse en el 10-20% de los pacientes. En este sentido, la estratificación de riesgo tradicional en dos niveles considera dos parámetros de riesgo: la edad >60 años y los antecedentes de trombosis. En consecuencia, los pacientes que presentaban uno de estos dos factores de riesgo se clasificaban como de «alto riesgo tradicional» y la ausencia de ambos factores de riesgo definía los grupos de «bajo riesgo tradicional». Sin embargo, más recientemente, varios estudios han identificado la presencia de mutaciones JAK2/MPL como otro factor de riesgo independiente de trombosis en la ET18,19. Más concretamente, los factores de riesgo para la trombosis arterial incluían los antecedentes de trombosis, la edad >60 años, la presencia de JAK2V617F, la leucocitosis y los factores de riesgo CV, y para la trombosis venosa el sexo masculino19, mientras que se demostró un menor riesgo de trombosis en los pacientes con trombocitosis extrema19 y en aquellos con mutaciones CALR20,21.

Estratificación de riesgo contemporánea

Recientemente se volvieron a analizar los datos de trombosis de 1.019 pacientes con TE definida por la OMS18; entre el grupo de «bajo riesgo tradicional», la tasa de trombosis anual fue la más baja en los pacientes que carecían tanto de mutaciones JAK2/MPL como de factores de riesgo CV (0.44%), no significativamente mayor en los pacientes sin mutaciones JAK2 con factores de riesgo CV (1,05%) y significativamente mayor en los pacientes con mutaciones JAK2 con (2,57%) o sin (1,59%) factores de riesgo CV; no hubo diferencias significativas entre los pacientes de «bajo riesgo tradicional» con mutaciones JAK2 con o sin factores de riesgo CV. En el grupo de «alto riesgo tradicional», el estudio particular18 identificó que los antecedentes de trombosis eran significativamente más perjudiciales que la edad avanzada y también demostró que el efecto adverso de las mutaciones de JAK2 era más evidente en los pacientes cuyo estado de alto riesgo estaba determinado por la edad avanzada, mientras que su efecto adicional en los pacientes con antecedentes de trombosis era limitado; estas observaciones del sistema revisado de puntuación pronóstica internacional para la trombocitemia esencial fueron validadas recientemente por otro estudio22.

Sobre la base de lo anterior, actualmente consideramos cuatro grupos de riesgo en la TE: «grupo de muy bajo riesgo» se define por la ausencia de los tres factores de riesgo independientes de trombosis, incluidos los antecedentes de trombosis, las mutaciones JAK2/MPL y la edad avanzada; el grupo de «bajo riesgo» se define por la presencia de mutaciones JAK2/MPL en pacientes, por lo demás, más jóvenes y sin antecedentes de trombosis; el grupo de «riesgo intermedio» se refiere a los pacientes mayores sin mutaciones JAK2/MPL y sin antecedentes de trombosis; y el grupo de «alto riesgo» se define por la presencia de antecedentes de trombosis o por la presencia de la mutación JAK2/MPL en un paciente mayor (Fig. 1).

Tratamiento de segunda línea en pacientes intolerantes o refractarios a la hidroxiurea en IFN-α pegilado o busulfán

Tratamiento adaptado al riesgo: Enfermedad de «muy bajo riesgo»

Actualmente, no existen pruebas de estudios prospectivos controlados que guíen las recomendaciones de tratamiento para cada una de las cuatro categorías de riesgo mencionadas en el TE. Hasta que se disponga de dicha información, es razonable limitarse a observar a los pacientes con enfermedad de «muy bajo riesgo» sin factores de riesgo CV y considerar el tratamiento con aspirina una vez al día sólo en presencia de factores de riesgo CV (Fig. 1). En otras palabras, el tratamiento con ácido acetilsalicílico en la TE de «muy bajo riesgo» no debería ser automático, sobre todo si se tiene en cuenta que una proporción importante de estos pacientes presenta el síndrome de von Willebrand adquirido (AVWS) con una mayor diátesis hemorrágica23; esta complicación concreta es más probable que se produzca en presencia de una trombocitosis extrema24. Además, otros estudios han sugerido el valor del tratamiento con aspirina para reducir el riesgo de trombosis arterial en el TE de bajo riesgo asociado a factores de riesgo CV, pero no en otros casos25. Dado que los pacientes con TE de «muy bajo riesgo» tienen una mutación de CALR o son triple negativos, suelen presentar una trombocitosis extrema, que no requiere un tratamiento específico per se, independientemente de lo elevado que sea el recuento de plaquetas, mientras el paciente permanezca asintomático. Por otro lado, si estos pacientes con trombocitosis extrema desarrollan síntomas o complicaciones hemorrágicas, es razonable utilizar un agente citorreductor, con el objetivo de mantener el recuento de plaquetas acorde con la resolución del síntoma concreto.

Terapia adaptada al riesgo: Enfermedad de «bajo riesgo»

En la TE de «bajo riesgo» (es decir, jóvenes con mutación JAK2/MPL sin antecedentes de trombosis), los estudios recientes mencionados han revelado un riesgo residual de trombosis a pesar del manejo según las pautas de tratamiento tradicionales18,26. Por lo tanto, es razonable considerar una mayor optimización del tratamiento con aspirina en estos pacientes siguiendo un esquema de «dos veces al día» en lugar de «una vez al día», especialmente en presencia de factores de riesgo CV26. La justificación de la dosis de aspirina dos veces al día en pacientes con ET con mutación JAK2/MPL de «bajo riesgo» se basa principalmente en los datos emergentes sobre la inadecuación de la dosis de aspirina una vez al día para la supresión óptima de la síntesis de tromboxano-A2 durante 24 horas, en presencia de un alto recambio plaquetario, y la demostración de una eficacia biológica superior en ET con la dosis dos veces al día27,28.

Tratamiento adaptado al riesgo: Enfermedad de «riesgo intermedio»

Estudios recientes han sugerido que la «edad avanzada», por sí misma, era un factor de riesgo débil para la trombosis y puede no ser tan perjudicial como los antecedentes de trombosis18,26. Estas observaciones nos han llevado a dividir la categoría de TE «tradicionalmente de alto riesgo» en «riesgo intermedio», definido por la presencia de edad avanzada sin antecedentes de trombosis o mutaciones JAK2/MPL, y «alto riesgo», definido por la presencia de antecedentes de trombosis o la presencia tanto de edad avanzada como de mutaciones JAK2/MPL. Esta distinción es relevante desde el punto de vista terapéutico, ya que ofrece la posibilidad de evitar el tratamiento citorreductor en los pacientes de edad avanzada sin mutaciones JAK2/MPL y sin antecedentes de trombosis o factores de riesgo CV (Fig. 1); en uno de los estudios mencionados18 , el riesgo anual de trombosis en dichos pacientes fue del 1,44%, frente al 4,17% en presencia tanto de mutaciones JAK2 como de factores de riesgo CV (p = 0,01), y fue similar al de los pacientes de «bajo riesgo» (1,59-2,57%). En consecuencia, no creemos que sea obligatorio utilizar la terapia citorreductora en tales pacientes (Fig. 1).

Terapia adaptada al riesgo: Enfermedad de «alto riesgo»

Hace décadas, la enfermedad de «alto riesgo» en la TE se definía por la presencia de uno de tres parámetros clínicos: antecedentes de trombosis, edad avanzada y larga duración de la trombocitosis29. Posteriormente, en un estudio aleatorizado en el que se utilizó hidroxiurea para la enfermedad de alto riesgo, se excluyeron los pacientes con un recuento de plaquetas >1500 × 10(9)/L porque se consideró que dichos pacientes requerían tratamiento por el aumento de la diátesis hemorrágica30. Con el paso de los años, se ha puesto de manifiesto que la trombocitosis extrema en la TE no aumentaba por sí misma el riesgo de trombosis y que, de hecho, podría estar asociada a un menor riesgo de trombosis arterial19,31. Además, la diátesis hemorrágica asociada a la trombocitosis extrema se ha relacionado con el AVWS24, que podría producirse tanto en presencia como en ausencia de trombocitosis extrema23, y que es eficazmente detectada y tratada de forma adecuada. Por lo tanto, el recuento de plaquetas per se ya no debería utilizarse para la estratificación del riesgo en la TE.

Independientemente, el tratamiento de la TE «tradicionalmente de alto riesgo» se ha guiado principalmente por los resultados de un estudio aleatorio de hidroxiurea frente a ningún tratamiento citorreductor, en pacientes de alto riesgo, con el objetivo de mantener el recuento de plaquetas por debajo de 600 × 10(9)/L30; el estudio mostró un beneficio estadísticamente significativo para el tratamiento con hidroxiurea (tasa de trombosis del 3,6 frente al 24%). Desde entonces, se ha intentado sin éxito mejorar el tratamiento con hidroxiurea en la ET32,33. En consecuencia, la hidroxiurea, combinada con el tratamiento con aspirina una vez al día34 , sigue siendo el tratamiento estándar para los pacientes clasificados actualmente como de «alto riesgo» (Fig. 1). Sin embargo, hay margen de mejora en nuestro enfoque terapéutico convencional18,26 y subrayamos la necesidad de maximizar la actividad antitrombótica, acortando la pauta de administración de aspirina a cada 12 h, en los pacientes con antecedentes de trombosis arterial, y asegurando la anticoagulación sistémica a largo plazo, en los pacientes con antecedentes de trombosis venosa (Fig. 1). Además, es razonable continuar con el tratamiento de aspirina una vez al día, junto con la anticoagulación sistémica, en los pacientes con riesgo de trombosis arterial (Fig. 1). A este respecto, existen pruebas del valor adicional del tratamiento con aspirina en la prevención de la trombosis venosa recurrente35,36.

Opciones de tratamiento para los pacientes intolerantes o refractarios a la hidroxiurea

Actualmente existen cuatro fármacos a considerar como tratamiento de segunda línea en el TE: interferón-α pegilado (IFN-α), busulfán, anagrelida y pipobromán. Entre ellos, nuestra elección actual para el tratamiento de segunda línea es el IFN-α pegilado (dosis inicial de 90 mcg SC semanales). El tratamiento con IFN-α pegilado en el TE ha demostrado ser relativamente seguro y eficaz, y se ha asociado con remisiones tanto clínicas (70-80%) como moleculares (10-20%) en algunos pacientes, especialmente en presencia de mutaciones CALR37,38; sin embargo, la relevancia de esta última observación, en términos de resultados de salud significativos, sigue siendo incierta. El busulfán (dosis inicial de 2-4 mg/día) es un fármaco alternativo razonable para el tratamiento de segunda línea en el TE y también ha demostrado ser seguro y eficaz, así como inducir remisiones moleculares tanto en el TE como en el PV39,40; en los pacientes intolerantes o refractarios a la hidroxiurea con TE o PV, el fármaco demostró inducir una respuesta hematológica duradera en la mayoría de los pacientes y una respuesta molecular en una minoría41,42,43. Al abordar la preocupación actual sobre la leucemogenicidad de los fármacos, un gran estudio internacional de más de 1.500 pacientes con PV no encontró pruebas que implicaran al busulfán, al IFN-α o a la hidroxiurea, mientras que confirmó la asociación particular con el pipobromán44. En un notable voto de confianza respecto al uso de busulfán en NMP, un destacado hematólogo subrayó el hecho de que busulfán mostraba una menor unión al ADN/ARN, en comparación con otros agentes alquilantes, ninguna unión al ADN inter o intracadena y ninguna inmunosupresión45.

La anagrelida ha sido evaluada, en estudios controlados, por su eficacia y seguridad como terapia de primera línea para el TE32,33; los resultados de estos estudios sugirieron que la anagrelida no era inferior a la hidroxiurea en un estudio33, pero podría haber sido perjudicial para los pacientes en el segundo estudio32. En este último estudio, los pacientes que recibieron anagrelida experimentaron una mayor incidencia de trombosis arterial, complicaciones hemorrágicas y progresión fibrótica. Del mismo modo, estudios no controlados han sugerido que más de una cuarta parte de los pacientes que reciben tratamiento con anagrelida se vuelven anémicos, mientras que un porcentaje menor experimenta insuficiencia renal y complicaciones cardíacas, incluyendo arritmia y cardiomiopatía46,47,48,49,50. Por lo tanto, actualmente se considera el tratamiento con anagrelida sólo tras el fracaso de todas las demás opciones farmacológicas, incluidas la hidroxiurea, el IFN-α y el busulfán. Por último, a pesar de algunos informes no controlados de seguridad y eficacia51,52,53, actualmente no recomendamos el tratamiento con pipobroman en el TE, debido a la evidencia controlada de leucemogenicidad, observada en pacientes con PV54.

Manejo durante el embarazo

Las recomendaciones actuales de tratamiento en mujeres jóvenes que desean estar embarazadas o están embarazadas incluyen aspirina una vez al día para la enfermedad de «muy bajo riesgo» o «bajo riesgo» e IFN-α pegilado para la enfermedad de alto riesgo55. Tanto la aspirina como el tratamiento con IFN-α han demostrado ser seguros para su uso durante el embarazo y podrían estar asociados con menores tasas de aborto espontáneo en mujeres con TE55,56,57. El valor adicional de otras medidas, como la aféresis de plaquetas o la heparina de bajo peso molecular, no está claro y no se recomienda58.