Virkningen af EGFR-mutationsstatus og hjernemetastaser for ikke-småcellet lungekræft behandlet med Ramucirumab plus Docetaxel

Abstract

Objektiver: I øjeblikket skal kombinationsbehandling af ramucirumab (RAM) + docetaxel (DOC) spille en vigtigere rolle som andenlinjebehandling. Epithelial growth factor receptor (EGFR) mutation udgør omkring 50% af onkogene drivermutationer hos patienter med fremskreden ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) i asiatiske undergrupper. Antallet af hjernemetastaser (BM) er relativt højere hos EGFR-mutationspositive patienter sammenlignet med EGFR-wildtypepatienter. Formålet med denne undersøgelse er at evaluere virkningen af RAM + DOC med fokus på EGFR-mutation og BM. Metoder: Vi gennemgik retrospektivt konsekutive avancerede NSCLC-patienter, der modtog kombinationsbehandling af RAM + DOC på tre institutioner. I alt 112 patienter med NSCLC blev indskrevet til effektivitetsanalyser. Vi evaluerede effektiviteten af RAM + DOC for EGFR-muteret NSCLC med endepunkter, herunder progressionsfri overlevelse (PFS), tid til behandlingssvigt (TTF) og samlet overlevelse. Resultater: Median PFS var 5,7 måneder for EGFR-mutantgruppen sammenlignet med 3,6 måneder for EGFR-wildtypegruppen (HR 0,53, 95 % CI 0,32-0,87; p = 0,01). Median TTF var 5,1 måneder for EGFR-mutantgruppen sammenlignet med 2,8 måneder for EGFR-wildtypegruppen (HR 0,53, 95 % CI 0,33-0,85; p = 0,007). Median PFS og TTF for EGFR-mutantgruppen var signifikant længere end median PFS og TTF for EGFR-wildtypegruppen. Den multivariate analyse identificerede EGFR-mutationsstatus som en uafhængig gunstig faktor for PFS. I subgruppeanalyser af BM var median-PFS for EGFR-mutantgruppen (2,8 måneder) signifikant kortere end for EGFR-wildtypegruppen (5,1 måneder) (HR 7,27, 95 % CI 1,78-29,68; p = 0,002). Konklusion: Denne undersøgelse afslørede, at EGFR-mutationsstatus og BM kan være prædiktive eller prognostiske faktorer for PFS.

© 2020 Forfatteren/forfatterne Udgivet af S. Karger AG, Basel

Indledning

I øjeblikket er immunkontrolpunktinhibitor (ICI) monoterapi eller ICI plus platin doublet kombinationsterapi for patienter med fremskreden ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) standardbehandling i første linje behandling . Men selv hvis patienterne behandles med ICI plus platin doublet kombinationsterapi, er responsraten omkring 50 %. Der er med andre ord mange tilfælde af initial resistens over for ICI plus platindublet i klinisk praksis. Hos disse patienter, der er resistente over for førstelinjebehandling, herunder ICI, er der behov for mere effektiv behandling som andenlinjebehandling.

Docetaxel (DOC) viste overlegenhed med hensyn til den samlede overlevelse (OS) ved sammenligning med bedste understøttende behandling som andenlinjebehandling hos patienter med NSCLC . Derfor havde DOC-monoterapi været standardbehandling i ca. 15 år i andenbehandlingen.

Ramucirumab (RAM) er et IgG1 monoklonalt antistof, der binder sig til VEGF-receptor-2 (vascular endothelial growth factor) og forhindrer VEGF i at binde og aktivere . REVEL-forsøget, der blev offentliggjort i 2016 som et randomiseret fase III-studie, viste, at kombinationsbehandling af RAM + DOC var bedre for OS sammenlignet med DOC-monoterapi . I REVEL-undersøgelsen viste subgruppeanalyser generelt konsekvente fordele uanset histologi, alder eller baseline-symptomer . Derfor skal kombinationsbehandling af RAM + DOC spille en vigtigere rolle som andenlinjebehandling.

På den anden side tegner epithelial growth factor receptor (EGFR) mutation sig for omkring 10 % af onkogene drivermutationer hos patienter med avanceret NSCLC , især i asiatiske undergrupper, hvor der ses højere frekvenser (omkring 50 %) af EGFR-positive mutationer . For patienter med EGFR-muteret avanceret NSCLC er EGFR-tyrosinkinaseinhibitor (TKI) standardbehandlingen . For nylig viste fase III-undersøgelser, at kombinationen af EGFR-TKI (erlotinib) plus anti-angiogene midler (bevacizumab eller RAM) forlænger den progressionsfrie overlevelse (PFS) i avanceret EGFR-muteret NSCLC betydeligt . Disse resultater kan indikere den vigtige rolle, som hæmning af VEGF-vejen spiller i EGFR-muteret NSCLC. Desuden er der en rapport om, at antallet af hjernemetastaser (BM) er relativt højere hos EGFR-muterede patienter sammenlignet med EGFR-wildtypepatienter . Der findes imidlertid ingen rapporter, der undersøger effektiviteten af RAM + DOC med fokus på EGFR-mutation og BM. For at evaluere dette udførte vi derfor denne retrospektive undersøgelse.

Materialer og metoder

Patienter

Vi gennemgik retrospektivt konsekutive avancerede NSCLC-patienter, der modtog kombinationsbehandling af RAM + DOC mellem juni 2016 og december 2018 på tre institutioner. I alt 114 patienter med NSCLC blev indskrevet i denne undersøgelse. Kliniske data blev indhentet fra elektroniske patientjournaler i henhold til undersøgelsesprotokollen. De kliniske karakteristika omfattede EGFR-mutationsstatus, alder, køn, histologi, klinisk stadium (UICC ottende udgave), rygehistorik, Eastern Cooperative Oncology Group præstationsstatus, antal tidligere behandlinger, tidligere bevacizumab eller tidligere ICI-behandling og BM før RAM + DOC. Denne undersøgelse blev godkendt af det institutionelle review board i hver institution.

EGFR-mutationsanalyse

To patienter blev ikke analyseret for EGFR-mutationer i klinisk praksis. Genomisk DNA blev isoleret fra paraffinindlejret væv eller cytologiske materialer såsom bronchial lavagevæske og pleuraeffusioner. Kliniske prøver blev testet med cobas EGFR-mutationstest version 2.0 (Roche Diagnostics, Tokyo, Japan) eller PCR-klampmetoden med peptidnukleinsyre-locked nucleic acid (PNA-LNA) (Mitsubishi Chemical Medience Corporation, Tokyo, Japan).

Behandling

I alt 112 patienter med NSCLC blev indskrevet til effektanalyser. RAM 10 mg/kg og DOC 60 mg/m2 blev intravenøst administreret hver 3. uge indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Primær eller sekundær profylaktisk pegyleret granulocyt-koloni-stimulerende faktor og dosisændring blev tilladt efter de behandlende lægers vurdering.

Resultater og effektvurderinger

Målene med denne undersøgelse var at evaluere effekten af RAM + DOC til EGFR-muteret NSCLC med endepunkter, herunder PFS, tid til behandlingssvigt (TTF) og OS med en dataskæringsdato senest i april 2019. PFS blev defineret som et interval fra den første dag med RAM + DOC til det første tegn på sygdomsprogression eller død. TTF blev defineret som et interval fra den første dag med RAM + DOC til afbrydelse af behandlingen af en hvilken som helst grund. OS blev fastlagt som et interval fra den første dag med RAM + DOC til en hvilken som helst dødsårsag. Tumorrespons blev vurderet af investigatorerne i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1. Den objektive responsrate (ORR) blev defineret som andelen af patienter med det bedste samlede respons for komplet respons (CR) eller partielt respons (PR). Sygdomskontrolraten (DCR) blev defineret som andelen af patienter med det bedste samlede respons for CR, PR eller stabil sygdom (SD).

Statistisk analyse

Soverlevelseskurver blev beregnet ved Kaplan-Meier-metoden og sammenlignet ved log-rank-test (EGFR-mutant vs. EGFR-wildtype). Der blev også foretaget udforskende analyser, subgruppeanalyser og multivariate analyser. Statistiske analyser blev udført ved hjælp af Student’s t- og χ2-test og Fisher’s exact-test for henholdsvis kontinuerlige og kategoriske variabler. Statistiske analyser blev udført ved hjælp af SPSS-software, version 23.0 (SPSS Inc., Chicago, USA). Statistisk signifikans blev angivet ved p-værdier på mindre end 0,05.

Resultater

Patientkarakteristika

I alt 112 patienter blev indskrevet i denne undersøgelse til effektivitetsanalyser. Der blev påvist EGFR-mutationer hos 24 (21,4 %) af de indskrevne patienter. Af disse patienter havde 17 exon 19-deletionen og 7 exon 21 L858R-punktmutationen. I henhold til resultaterne blev alle patienterne inddelt i to grupper: EGFR-mutantgruppe (n = 24) og vildtypegruppe (n = 88). Karakteristika for alle patienter og hver gruppe af EGFR-status er anført i tabel 1. Begge grupper var velafbalancerede i forhold til EGFR-mutationsstatus. Kvinder og aldrig rygere var dominerende karakteristika i EGFR-mutantgruppen. I hver gruppe havde størstedelen af patienterne været behandlet med ICI-behandling før RAM + DOC. I EGFR-mutantgruppen var tilstedeværelsen af BM statistisk set hyppigere end i wildtypegruppen (p = 0,028).

Tumorsvar

Alle patienter blev vurderet for terapeutisk respons (tabel 2). Blandt de 112 tilmeldte patienter blev 11 dog vurderet som NE (ikke evalueret), da disse patienter ikke blev scannet med computertomografi (CT) i klinisk praksis. ORR hos alle patienterne var 34,8 % (95 % konfidensinterval 25,9-43,8 %). I EGFR-mutantgruppen opnåede 10 patienter PR (ORR 41,7 %, 95 % CI 20,4-62,9 %), og 7 patienter opnåede SD (DCR 70,8 %, 95 % CI 51,2-90,4 %).

PFS- og OS-analyser

På dataskæringstidspunktet (april 2019) var 15 (62,5 %) patienter i EGFR-mutantgruppen døde. Den mediane opfølgningstid var 9,1 måneder. Median PFS, TTF og OS for alle patienter var henholdsvis 3,9, 3,2 og 11,3 måneder.

Median PFS var 5,7 måneder for EGFR-mutantgruppen sammenlignet med 3,6 måneder for EGFR-wildtypegruppen (HR 0,53, 95 % CI 0,32-0,87; p = 0,01) (fig. 1a). Median TTF var 5,1 måneder for EGFR-mutantgruppen sammenlignet med 2,8 måneder for EGFR-wildtypegruppen (HR 0,53, 95 % CI 0,33-0,85; p = 0,007). I den ikke-squamøse undergruppe var median-PFS 5,7 måneder for EGFR-mutantgruppen sammenlignet med 3,4 måneder for EGFR-wildtypegruppen (p = 0,007).

Median OS var 12,4 måneder for EGFR-mutantgruppen sammenlignet med 10,9 måneder for EGFR-wildtypegruppen (HR 0,72, 95 % CI 0,40-1,30; p = 0,272) (fig. 1b). OS for EGFR-mutantgruppen viste ingen statistisk forskel sammenlignet med EGFR-wildtypegruppen.

Univariate analyse af PFS identificerede EGFR-mutationsstatus som signifikant gunstig. De udvalgte prognostiske faktorer, hvoraf p-værdierne var <0,2 i univariat analyse, blev inkluderet i multivariat analyse. Multivariat analyse identificerede EGFR-mutationsstatus som en uafhængig gunstig faktor for PFS (tabel 3).

I subgruppeanalyser af BM var median-PFS for EGFR-mutantgruppen (2.8 måneder) var signifikant kortere end den for EGFR-wildtypegruppen (5,1 måneder) (HR 7,27, 95% CI 1,78-29,68; p = 0,002) (Fig. 1c). På den anden side var den mediane PFS for EGFR-mutantgruppen (7,0 måneder) i undergruppen uden BM signifikant længere end for EGFR-wildtypegruppen (3,3 måneder) (HR 0,35, 95 % CI 0,19-0,64; p = 0,00039) (Fig. 1c).

Svømmerplottet afslører varigheden af behandlingen af RAM + DOC. I EGFR-mutantgruppen var PFS relativt kortere hos patienter med BM (Fig. 2).

I patienter med BM identificerede univariat analyse af PFS klinisk stadium og EGFR-mutationsstatus som en signifikant dårlig prognostisk faktor. De udvalgte prognostiske faktorer, hvoraf p-værdierne var <0,2 i univariat analyse, blev inkluderet i multivariat analyse. Multivariat analyse identificerede EGFR-mutationsstatus som en uafhængig dårlig faktor for PFS (tabel 4).

Diskussion

Det er så vidt vides den første rapport, der undersøger virkningen af RAM + DOC hos patienter med EGFR-muteret NSCLC sammenlignet med EGFR-wildtype. I vores undersøgelse blev EGFR-mutationsstatus identificeret som en uafhængigt gunstig faktor for PFS. I subgruppeanalyser af BM blev EGFR-mutationsstatus imidlertid identificeret som en uafhængigt dårlig prognostisk faktor for PFS. Med andre ord var der en betydelig interaktion mellem EGFR-mutationsstatus og BM. Selv om vi ikke har nogen entydige biologiske data, der forklarer disse resultater, overvejer vi følgende mekanismer.

VEGF er en kritisk angiogen faktor, der deltager i fremme af endotelcellevækst og ændring af karpermeabilitet og derved letter metastatisk spredning og tumorprogression . EGFR- og VEGF-veje er nært beslægtede og deler fælles down-stream signalveje . Især i EGFR-muterede lungekræftceller stimuleres VEGF-produktionen ved overvejende at aktivere MET/Gab1-aksen . EGFR-muterede tumorer viste signifikant højere VEGF-ekspression sammenlignet med EGFR-wildtypetumorer . Derfor er hæmning af VEGF den effektive strategi for patienter med EGFR-muteret NSCLC. Vi har tidligere rapporteret, at dobbelt hæmning af VEGF-receptor og EGFR (bevacizumab plus erlotinib) forlængede PFS hos patienter med ubehandlet EGFR-muteret NSCLC . For nylig viste en retrospektiv analyse, at nintedanib (anti-angiogent middel) plus DOC-kombinationsbehandling var effektiv i EGFR-TKI-resistent EGFR-muteret NSCLC .

Interessant nok var PFS i en undergruppe af EGFR-mutante patienter med BM signifikant kortere end for de andre grupper. I henhold til en tidligere rapport havde patienter med BM dårligere prognoser i EGFR-muteret NSCLC . I første linje behandling viste vores tidligere rapport, at tilføjelse af bevacizumab ikke havde nogen PFS-fordel for patienter med BM . Før strålebehandling for BM blev der imidlertid set en bedre overlevelse hos patienter med EGFR-muteret NSCLC . I den foreliggende undersøgelse blev de fleste patienter før RAM + DOC-behandling behandlet med adskillige tidligere behandlinger, især i EGFR-mutantgruppen. Dette kan have påvirket en tidsmæssig skævhed i EGFR-mutant med BM-undergruppen. På baggrund af resultaterne af denne undersøgelse kan for EGFR-muteret NSCLC med BM-subgruppe forbehandling for BM, såsom stereotaktisk radiokirurgi, være en bedre strategi før RAM + DOC.

Denne undersøgelse omfattede flere begrænsninger. For det første var denne undersøgelse retrospektiv i sit design. For det andet var stikprøvestørrelsen i EGFR-mutantgruppen relativt lille sammenlignet med EGFR-wildtypegruppen. Desuden var stikprøvestørrelsen af BM-undergruppen ret lille; derfor kan dette betragtes som en eksplorativ analyse. Fremtidige prospektive undersøgelser bør omfatte større kohorter. For det tredje blev der ikke strengt taget hjernebilleder for alle patienter før RAM + DOC-behandling, da denne undersøgelse var retrospektiv i sin natur. Endelig kunne vi ikke forklare de definitive biologiske mekanismer, som RAM + DOC er mindre effektive for EGFR-muteret NSCLC med BM. For at bekræfte vores resultater er en prospektiv undersøgelse i gang for at evaluere effektiviteten af RAM + DOC til NSCLC med BM .

Slutning

I patienter, der blev behandlet med RAM + DOC, var median PFS og TTF for EGFR-mutantgruppen signifikant længere end for EGFR-wildtypegruppen. I subgruppeanalyser af BM var median-PFS for EGFR-mutantgruppen signifikant kortere end for EGFR-wildtypegruppen. Den foreliggende undersøgelse afslørede, at EGFR-mutationsstatus og BM kan være prædiktive eller prognostiske faktorer for PFS.

Anerkendelser

Forfatterne takker afdelingen for respiratorisk medicin på St. Marianna University School of Medicine og Matsusaka Municipal Hospital for deres råd og bistand. Forfatterne takker også Jason Tonge fra St. Marianna University School of Medicine for at have gennemgået sproget i denne artikel.

Etisk erklæring

Denne undersøgelse blev godkendt af det institutionelle bedømmelsesudvalg på St. Marianna University School of Medicine (godkendelsesnummer: 4331) og blev gennemført i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen. Det institutionelle review board godkendte, at denne undersøgelse frafaldt behovet for informeret samtykke på grund af retrospektiv kohorteundersøgelse. Opt-out blev foretaget på webstedet for St. Marianna University School of Medicine Hospital.

Oplysningserklæring

Dr. Furuya har modtaget talerhonorarer som honorarer fra Eli Lilly Japan, Chugai, AstraZeneca, Bristol Myers Squibb, Taiho, Boehringer Ingelheim Japan, Ono pharma og Pfizer Japan. Dr. Ito har modtaget forskningstilskud og honorarer som taler fra Eli Lilly Japan, Chugai, AstraZeneca, MSD, Boehringer Ingelheim Japan, Ono pharma og Pfizer Japan. Dr. Mineshita har modtaget forskningsstøtte og honorarer som taler fra Chugai, AstraZeneca, Novartis Pharma, Taiho, Boehringer Ingelheim Japan, Daiichi Sankyo, Astellas Pharma og Pfizer Japan. De resterende forfattere har erklæret, at de ikke har nogen interessekonflikter.

Fondskilder

Denne forskning har ikke modtaget nogen specifik bevilling fra finansieringsorganer i den offentlige, kommercielle eller nonprofit sektor. Forfatterne erklærer ingen konkurrerende finansielle og ikke-finansielle interesser.

Author Contributions

N.F. og K.I. designede undersøgelsen og reviderede manuskriptet. K.I. udførte statistiske analyser. T.S., N.H., K.K. og T.I. udførte dataudtræk og udarbejdede manuskriptet. Y.K., O.H. og M.M. gennemgik og reviderede manuskriptet kritisk. Alle forfattere godkendte det endelige manuskript.

Cancer Genome Atlas Research Network. Omfattende molekylær profilering af lunge adenocarcinom. Nature. 2014;511:543-50.

Eksterne ressourcer

• Crossref (DOI)

Saito M, Shiraishi K, Kunitoh H, Takenoshita S, Yokota J, Kohno T. Gene aberrationer til præcisionsmedicin mod lunge adenocarcinom. Cancer Sci. 2016;107(6):713-20.

Eksterne ressourcer

• Crossref (DOI)

Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, Sugawara S, Oizumi S, Isobe H, et al. Gefitinib eller kemoterapi for ikke-småcellet lungekræft med muteret EGFR. N Engl J Med. 2010;362(25):2380-8.

Eksterne ressourcer

• Crossref (DOI)

Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y, Negoro S, Okamoto I, Tsurutani J, et al. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel hos patienter med ikke-småcellet lungekræft med mutationer i den epidermale vækstfaktorreceptor (WJTOG3405): et åbent, randomiseret fase 3-studie med åben etiket. Lancet Oncol. 2010;11(2):121-8.

Eksterne ressourcer

• Crossref (DOI)

Zhou C, Wu YL, Chen G, Feng J, Liu XQ, Wang C, et al. Erlotinib versus kemoterapi som førstegangsbehandling af patienter med fremskreden EGFR-mutationspositiv ikke-småcellet lungekræft (OPTIMAL, CTONG-0802): en multicenter, åben, randomiseret fase 3-undersøgelse med åben etikette. Lancet Oncol. 2011;12(8):735-42.

Eksterne ressourcer

• Crossref (DOI)

Saito H, Fukuhara T, Furuya N, Watanabe K, Sugawara S, Iwasawa S, et al. Erlotinib plus bevacizumab versus erlotinib alene hos patienter med EGFR-positiv fremskreden ikke-squamøs ikke-småcellet lungekræft i fremskredne stadier (NEJ026): interimsanalyse af et åbent, randomiseret, multicenter, fase 3-forsøg. Lancet Oncol. 2019;20(5):625-35.

Eksterne ressourcer

• Crossref (DOI)

Nakagawa K, Garon EB, Seto T, Nishio M, Ponce Aix S, Paz-Ares L, et al. Ramucirumab plus erlotinib hos patienter med ubehandlet, EGFR-muteret, fremskreden ikke-småcellet lungekræft (RELAY): et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret fase 3-forsøg. Lancet Oncol. 2019;20(12):1655-69.

Eksterne ressourcer

• Crossref (DOI)

Sekine A, Kato T, Hagiwara E, Shinohara T, Komagata T, Iwasawa T, et al. Metastatiske hjernetumorer fra ikke-småcellet lungekræft med EGFR-mutationer: skelne indflydelse af exon 19-deletion på radiografiske træk. Lung Cancer. 2012;77:64-9.

Eksterne ressourcer

• Crossref (DOI)

Hicklin DJ, Ellis LM. Den vaskulære endothelialvækstfaktorvejens rolle i tumorvækst og angiogenese. J Clin Oncol. 2005;23(5):1011-27.

Eksterne ressourcer

• Crossref (DOI)

Lichtenberger BM, Tan PK, Niederleithner H, Ferrara N, Petzelbauer P, Sibilia M. Autokrin VEGF-signalering synergiserer med EGFR i tumorceller for at fremme udviklingen af epithelial cancer. Cell. 2010;140(2):268-79.

Eksterne ressourcer

• Crossref (DOI)

Takeuchi S, Wang W, Li Q, Yamada T, Kita K, Donev IS, et al. Dobbelt inhibering af Met-kinase og angiogenese for at overvinde HGF-induceret EGFR-TKI-resistens i EGFR-mutant lungekræft. Am J Pathol. 2012;181(3):1034-43.

Eksterne ressourcer

• Crossref (DOI)

Reinmuth N, Jauch A, Xu EC, Muley T, Granzow M, Hoffmann H, et al. Korrelation af EGFR-mutationer med kromosomale ændringer og ekspression af EGFR, ErbB3 og VEGF i tumorprøver fra patienter med lungeadenocarcinom. Lung Cancer. 2008;62(2):193-201.

Eksterne ressourcer

• Crossref (DOI)

Hong SH, An HJ, Kim K, Lee SS, Lee YG, Yuh YJ, et al. Indflydelse af mutationer i den epidermale vækstfaktorreceptor på de kliniske resultater af Nintedanib plus docetaxel hos patienter med tidligere behandlet ikke-småcellet lungekræft fra det koreanske named patient program. Onkologi. 2019;96(1):51-8.

Eksterne ressourcer

• Crossref (DOI)

Hsu F, De Caluwe A, Anderson D, Nichol A, Toriumi T, Ho C. EGFR-mutationsstatus på hjernemetastaser fra ikke-småcellet lungekræft. Lung Cancer. 2016;96:101-7.

Eksterne ressourcer

• Crossref (DOI)

Magnuson WJ, Lester-Coll NH, Wu AJ, Yang TJ, Lockney NA, Gerber NK, et al. Håndtering af hjernemetastaser i tyrosinkinaseinhibitor-naivt epidermal vækstfaktorreceptormutant ikke-småcellet lungekræft: en retrospektiv multi-institutionel analyse. J Clin Oncol. 2017;35(10):1070-7.

Eksterne ressourcer

• Crossref (DOI)

Tanimura K, Uchino J, Tamiya N, Kaneko Y, Yamada T, Yoshimura K, et al. Treatment rationale and design of the RAMNITA study: a phase II study of the efficacy of docetaxel + ramucirumab for non-small cell lung cancer with brain metastasis. Medicine (Baltimore). 2018;97(23):e11084.

Eksterne ressourcer

• Crossref (DOI)

Author Contacts

Artikel / Publikationsdetaljer

Open Access License / Drug Dosage / Disclaimer

Denne artikel er licenseret under Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License (CC BY-NC-ND). Anvendelse og distribution til kommercielle formål samt enhver distribution af ændret materiale kræver skriftlig tilladelse. Lægemiddel dosering: Forfatterne og udgiveren har gjort deres yderste for at sikre, at valg og dosering af lægemidler i denne tekst er i overensstemmelse med gældende anbefalinger og praksis på udgivelsestidspunktet. I betragtning af den igangværende forskning, ændringer i statslige bestemmelser og den konstante strøm af oplysninger om lægemiddelbehandling og lægemiddelreaktioner opfordres læseren imidlertid til at kontrollere indlægssedlen for hvert enkelt lægemiddel for eventuelle ændringer i indikationer og dosering og for tilføjede advarsler og forsigtighedsregler. Dette er især vigtigt, når det anbefalede middel er et nyt og/eller sjældent anvendt lægemiddel. Ansvarsfraskrivelse: De udtalelser, meninger og data, der er indeholdt i denne publikation, tilhører udelukkende de enkelte forfattere og bidragydere og ikke udgiverne og redaktøren/redaktørerne. Indrykning af reklamer og/eller produktreferencer i publikationen er ikke en garanti, godkendelse eller godkendelse af de produkter eller tjenester, der reklameres for, eller af deres effektivitet, kvalitet eller sikkerhed. Udgiveren og redaktøren/redaktørerne fraskriver sig ansvaret for eventuelle skader på personer eller ejendom som følge af ideer, metoder, instruktioner eller produkter, der henvises til i indholdet eller annoncerne.