Victoza 6 mg/ml opløsning til injektion i præ-fyldt pen

Farmakoterapeutisk gruppe: Lægemidler anvendt ved diabetes, glukagonlignende peptid-1 (GLP-1)-analoger. ATC-kode: A10BJ02

Virkningsmekanisme

Liraglutid er en GLP-1-analog med 97 % sekvenshomologi til humant GLP-1, der binder sig til og aktiverer GLP-1-receptoren. GLP-1-receptoren er målet for naturligt GLP-1, et endogent inkretinhormon, der potentierer glukoseafhængig insulinsekretion fra de pancreatiske betaceller. I modsætning til naturligt GLP-1 har liraglutid en farmakokinetisk og farmakodynamisk profil hos mennesker, der er egnet til administration én gang dagligt. Efter subkutan administration er den langvarige virkningsprofil baseret på tre mekanismer: selvassociation, som resulterer i langsom absorption; binding til albumin; og højere enzymatisk stabilitet over for enzymerne dipeptidylpeptidase -4 (DPP-4) og neutral endopeptidase (NEP), hvilket resulterer i en lang plasmahalveringstid.

Liraglutidvirkning formidles via en specifik interaktion med GLP-1-receptorer, hvilket fører til en stigning i cyklisk adenosinmonofosfat (cAMP). Liraglutid stimulerer insulinsekretionen på en glukoseafhængig måde. Samtidig sænker liraglutid en uhensigtsmæssigt høj glukagonsekretion, også på en glukoseafhængig måde. Når blodglukosen er høj, stimuleres insulinsekretionen således, og glukagonsekretionen hæmmes. Omvendt mindsker liraglutid under hypoglykæmi insulinsekretionen og nedsætter ikke glukagonsekretionen. Mekanismen for blodglukosesænkning indebærer også en mindre forsinkelse af gastrisk tømning. Liraglutid reducerer kropsvægt og kropsfedtmasse gennem mekanismer, der involverer reduceret sult og nedsat energiindtag, GLP-1 er en fysiologisk regulator af appetitten og fødeindtagelsen, men den nøjagtige virkningsmekanisme er ikke helt klar.

I dyreforsøg førte perifer administration af liraglutid til optagelse i specifikke hjerneområder, der er involveret i regulering af appetit, hvor liraglutid via specifik aktivering af GLP-1-receptoren (GLP-1R) øgede vigtige mæthedssignaler og mindskede vigtige sult-signaler, hvilket førte til lavere kropsvægt.

GLP-1-receptorer udtrykkes også på specifikke steder i hjertet, vaskulaturen, immunsystemet og nyrerne. I musemodeller af åreforkalkning forhindrede liraglutid progression af aortaplak og reducerede inflammation i plakken. Desuden havde liraglutid en gavnlig virkning på plasmalipiderne. Liraglutid reducerede ikke plakstørrelsen af allerede etablerede plaques.

Farmakodynamiske virkninger

Liraglutid har 24 timers virkningsvarighed og forbedrer den glykæmiske kontrol ved at sænke fastende og postprandiale blodglukose hos patienter med type 2-diabetes mellitus.

Klinisk effekt og sikkerhed

Både forbedring af den glykæmiske kontrol og reduktion af kardiovaskulær morbiditet og mortalitet er en integreret del af behandlingen af type 2-diabetes.

Fem dobbeltblindede, randomiserede, kontrollerede kliniske fase 3a-studier hos voksne blev gennemført for at evaluere virkningerne af liraglutid på den glykæmiske kontrol (tabel 2). Behandling med liraglutid gav klinisk og statistisk signifikante forbedringer af det glykosylerede hæmoglobin A1c (HbA1c), fastende plasmaglukose og postprandial glukose sammenlignet med placebo.

Disse forsøg omfattede 3.978 eksponerede patienter med type 2-diabetes mellitus (2.501 patienter behandlet med liraglutid), 53,7 % mænd og 46,3 % kvinder, 797 patienter (508 behandlet med liraglutid) var ≥65 år, og 113 patienter (66 behandlet med liraglutid) var ≥75 år.

Der blev gennemført yderligere forsøg med liraglutid, som omfattede 1.901 patienter i fire ublindede, randomiserede, kontrollerede kliniske forsøg (herunder 464, 658, 323 og 177 patienter pr. forsøg) og ét dobbeltblindet, randomiseret, kontrolleret klinisk forsøg hos patienter med type 2-diabetes mellitus og moderat nedsat nyrefunktion (279 patienter).

Der blev også gennemført et stort forsøg med kardiovaskulære resultater (LEADER-studiet) med liraglutid hos 9.340 patienter med type 2-diabetes mellitus med høj kardiovaskulær risiko.

– Glykæmisk kontrol

– Monoterapi

Liraglutid monoterapi i 52 uger resulterede i statistisk signifikante og vedvarende reduktioner i HbA1c sammenlignet med glimepirid 8 mg (-0.84 % for 1,2 mg, -1,14 % for 1,8 mg vs. -0,51 % for komparator) hos patienter, der tidligere var behandlet med enten diæt og motion eller OAD-monoterapi i højst halvmaksimal dosis (tabel 2).

Kombination med orale antidiabetika

Liraglutid i kombinationsbehandling i 26 uger med metformin, glimepirid eller metformin og rosiglitazon eller SGLT2i ± metformin resulterede i statistisk signifikante og vedvarende reduktioner i HbA1c sammenlignet med patienter, der fik placebo (tabel 2).

Tabel 2 Kliniske fase 3-forsøg med Liraglutid i monoterapi (52 uger) og i kombination med orale antidiabetika (26 uger)

*Superioritet (p<0.01) vs aktiv komparator; **Superioritet (p<0.0001) vs aktiv komparator; ***Superioritet (p<0.001) vs aktiv komparator, †Non-inferiority (p<0.0001) vs aktiv komparator

1alle patienter; 2tidligere OAD-monoterapi; 3tidligere diætbehandlede patienter

5Victoza add-on til SGLT2i blev undersøgt ved alle godkendte doser af SGLT2i

4Doseringen af insulin glargin var åben mærket og blev anvendt i henhold til Retningslinje for titrering af insulin glargin. Titrering af insulin glargindosis blev styret af patienten efter instruktion fra investigatoren:

Retningslinje for titrering af insulin glargin

a I henhold til den individualiserede anbefaling fra investigatoren ved det foregående besøg, f.eks. afhængigt af, om patienten har oplevet hypoglykæmi.

Kombination med insulin

I et 104 ugers klinisk forsøg opnåede 57 % af patienterne med type 2-diabetes, der blev behandlet med insulin degludec i kombination med metformin, et mål-HbA1c <7 %, og de resterende patienter fortsatte i et 26 ugers åbent forsøg og blev randomiseret til at tilføje liraglutid eller en enkelt dosis insulin aspart (med det største måltid). I insulin degludec + liraglutid-armen blev insulindosis reduceret med 20 % for at minimere risikoen for hypoglykæmi. Tilføjelse af liraglutid resulterede i en statistisk signifikant større reduktion af HbA1c (-0,73 % for liraglutid vs. -0,40 % for komparator) og kropsvægt (-3,03 vs. 0,72 kg). Raten af hypoglykæmiske episoder (pr. patientår med eksponering) var statistisk signifikant lavere ved tilsætning af liraglutid sammenlignet med tilsætning af en enkelt dosis insulin aspart (1,0 vs. 8,15; ratio: 0,13; 95 % CI: 0,08 til 0,21).

I et 52 ugers klinisk forsøg resulterede tilføjelsen af insulin detemir til liraglutid 1,8 mg og metformin hos patienter, der ikke opnåede glykæmiske mål med liraglutid og metformin alene, i et HbA1c-sænkning fra baseline på 0,54 % sammenlignet med 0,20 % i kontrolgruppen med liraglutid 1,8 mg og metformin. Vægttabet var vedvarende. Der var en lille stigning i antallet af mindre hypoglykæmiske episoder (0,23 mod 0,03 hændelser pr. patientår).

I LEADER-forsøget (se underafsnit Kardiovaskulær evaluering) var 873 patienter på premix-insulin (med eller uden OAD(s)) ved baseline og mindst i de følgende 26 uger. Det gennemsnitlige HbA1c ved baseline var 8,7 % for liraglutid og placebo. Ved uge 26 var den estimerede gennemsnitlige ændring i HbA1c -1,4 % og -0,5 % for henholdsvis liraglutid og placebo, med en estimeret behandlingsforskel på -0,9 95 % CI. Sikkerhedsprofilen for liraglutid i kombination med premix-insulin var generelt sammenlignelig med den, der blev observeret for placebo i kombination med premix-insulin (se afsnit 4.8).

Anvendelse hos patienter med nedsat nyrefunktion

I et dobbeltblindet forsøg, der sammenlignede virkningen og sikkerheden af liraglutid 1.8 mg versus placebo som tillæg til insulin og/eller OAD hos patienter med type 2-diabetes og moderat nedsat nyrefunktion, var liraglutid overlegen placebobehandling med hensyn til at reducere HbA1c efter 26 uger (-1,05 % vs. -0,38 %). Betydeligt flere patienter opnåede HbA1c under 7 % med liraglutid sammenlignet med placebo (52,8 % vs. 19,5 %). I begge grupper blev der set et fald i kropsvægt: -2,4 kg med liraglutid vs. -1,09 kg med placebo. Der var en sammenlignelig risiko for hypoglykæmiske episoder mellem de to behandlingsgrupper. Sikkerhedsprofilen for liraglutid svarede generelt til den, der blev observeret i andre undersøgelser med liraglutid.

– Andel af patienter, der opnåede reduktioner i HbA1c

Liraglutid alene resulterede i en statistisk signifikant større andel af patienter, der opnåede HbA1c ≤6,5 % efter 52 uger sammenlignet med patienter, der fik glimepirid (37,6 % for 1,8 mg og 28,0 % for 1,2 mg vs. 16,2 % for komparator).

Liraglutid i kombination med metformin, glimepirid, metformin og rosiglitazon eller SGLT2i ± metformin resulterede i en statistisk signifikant større andel af patienter, der opnåede et HbA1c ≤6,5 % efter 26 uger, sammenlignet med patienter, der fik disse midler alene.

– Fastende plasmaglukose

Behandling med liraglutid alene og i kombination med et eller to orale antidiabetiske lægemidler resulterede i en reduktion af fastende plasmaglukose på 13-43,5 mg/dl (0,72-2,42 mmol/l). Denne reduktion blev observeret inden for de første to uger af behandlingen.

– Postprandial glukose

Liraglutid reducerede postprandial glukose over alle tre daglige måltider med 31-49 mg/dl (1,68-2,71 mmol/l).

– Beta-cellefunktion

Kliniske forsøg med liraglutid tyder på forbedret beta-cellefunktion baseret på mål såsom homeostasis model assessment for beta-cellefunktion (HOMA-B) og forholdet mellem proinsulin og insulin. Forbedret insulinsekretion i første og anden fase efter 52 ugers behandling med liraglutid blev påvist i en delmængde af patienter med type 2-diabetes (n=29).

– Kropsvægt

Behandling med liraglutid i kombination med metformin, metformin og glimepirid, metformin og rosiglitazon eller SGLT2i med eller uden metformin var forbundet med en vedvarende vægtreduktion i intervallet fra 0,86 kg til 2,62 kg sammenlignet med placebo.

Der blev observeret en større vægtreduktion med stigende body mass index (BMI) ved baseline.

– Kardiovaskulær evaluering

Post hoc-analyse af alvorlige, alvorlige, uønskede kardiovaskulære hændelser (kardiovaskulær død, myokardieinfarkt, slagtilfælde) fra alle mellem- og langtidsforsøg i fase 2 og 3 (fra 26 og op til 100 ugers varighed), herunder 5.607 patienter (3.651 udsat for liraglutid), viste ingen stigning i den kardiovaskulære risiko (incidenskvotient på 0.75 (95 % CI 0,35; 1,63)) for liraglutid i forhold til alle komparatorer.

The Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER) trial, var et multicenter, placebokontrolleret, dobbeltblindet klinisk forsøg. 9.340 patienter blev randomiseret til enten liraglutid (4.668) eller placebo (4.672), begge ud over standardbehandling for HbA1c og kardiovaskulære (CV) risikofaktorer. Det primære resultat eller den vitale status ved forsøgets afslutning var tilgængelig for henholdsvis 99,7 % og 99,6 % af de deltagere, der var randomiseret til liraglutid og placebo. Observationens varighed var mindst 3,5 år og op til højst 5 år. Undersøgelsespopulationen omfattede patienter ≥65 år (n=4.329) og ≥75 år (n=836) og patienter med let (n=3.907), moderat (n=1.934) eller svær (n=224) nedsat nyrefunktionsevne. Gennemsnitsalderen var 64 år, og det gennemsnitlige BMI var 32,5 kg/m². Den gennemsnitlige varighed af diabetes var 12,8 år.

Det primære endepunkt var tiden fra randomisering til første forekomst af en større negativ kardiovaskulær hændelse (MACE): CV-død, ikke-fatalt myokardieinfarkt eller ikke-fatalt slagtilfælde. Liraglutid var bedre til at forebygge MACE end placebo (figur 1). Den estimerede hazard ratio var konsekvent under 1 for alle 3 MACE-komponenter.

Liraglutid reducerede også signifikant risikoen for udvidet MACE (primær MACE, ustabil angina pectoris, der førte til hospitalsindlæggelse, koronar revaskularisering eller hospitalsindlæggelse på grund af hjertesvigt) og andre sekundære endepunkter (figur 2).

Figur 1: Kaplan Meier-plot af tid til første MACE – FAS-population

Figur 2: Forest-plot af analyser af individuelle typer af kardiovaskulære hændelser – FAS-population

Der blev observeret en signifikant og vedvarende reduktion i HbA1c fra baseline til måned 36 med liraglutid vs. placebo, ud over standardbehandling (-1.16 % vs -0,77 %; estimeret behandlingsforskel -0,40 % ). Behovet for behandlingsintensivering med insulin blev reduceret med 48 % med liraglutid vs. placebo hos insulin-naive patienter ved baseline (HR 0,52 ).

– Blodtryk og hjertefrekvens

Over varigheden af fase 3a-studierne sænkede liraglutid det systoliske blodtryk i gennemsnit med 2.3 til 6,7 mmHg fra baseline, og sammenlignet med aktiv komparator var faldet 1,9 til 4,5 mmHg.

En gennemsnitlig stigning i hjertefrekvensen fra baseline på 2 til 3 slag pr. minut er blevet observeret med liraglutid i kliniske langtidsforsøg, herunder LEADER. I LEADER-forsøget blev der ikke observeret nogen langsigtet klinisk effekt af øget hjertefrekvens på risikoen for kardiovaskulære hændelser.

– Mikrovaskulær evaluering

I LEADER-forsøget omfattede mikrovaskulære hændelser nefropati- og retinopatiudfald. Analysen af tid til første mikrovaskulære hændelse for liraglutid vs. placebo havde en HR på 0,84 . HR for liraglutid vs. placebo var 0,78 for tid til første nefropathihændelse og 1,15 for tid til første retinopatihændelse.

– Immunogenicitet

I overensstemmelse med de potentielt immunogene egenskaber ved lægemidler, der indeholder proteiner eller peptider, kan patienter udvikle anti-liraglutid-antistoffer efter behandling med liraglutid. I gennemsnit udviklede 8,6 % af patienterne antistoffer. Antistofdannelse har ikke været forbundet med nedsat effekt af liraglutid.

Pædiatrisk population

I et dobbeltblindet studie, der sammenlignede effekten og sikkerheden af Victoza 1,8 mg versus placebo som tillæg til metformin ± insulin hos unge og børn på 10 år og derover med type 2-diabetes, var Victoza overlegen i forhold til placebobehandling med hensyn til at reducere HbA1c efter 26 uger (-1,06, ). Behandlingsforskellen i HbA1c var 1,3 % efter yderligere 26 ugers åben forlængelse, hvilket bekræftede den vedvarende glykæmiske kontrol med Victoza.

Victozas effekt- og sikkerhedsprofil var sammenlignelig med den, der blev observeret i den voksne population, der blev behandlet med Victoza. På baggrund af tilstrækkelig glykæmisk kontrol eller tolerabilitet forblev 30 % af forsøgspersonerne på en dosis på 0,6 mg, 17 % eskalerede til en dosis på 1,2 mg og 53 % eskalerede til en dosis på 1,8 mg.

Andre kliniske data

I et åbent forsøg, der sammenlignede virkningen og sikkerheden af liraglutid (1,2 mg og 1,8 mg) og sitagliptin (en DPP-4-hæmmer, 100 mg) hos patienter med utilstrækkelig kontrol med metforminbehandling (gennemsnitlig HbA1c 8.5 %), var liraglutid i begge doser statistisk overlegen i forhold til sitagliptinbehandling med hensyn til at reducere HbA1c efter 26 uger (-1,24 %, -1,50 % vs. -0,90 %, p<0,0001). Patienter, der blev behandlet med liraglutid, havde et signifikant fald i kropsvægt sammenlignet med patienter, der blev behandlet med sitagliptin (-2,9 kg og -3,4 kg vs -1,0 kg, p<0,0001). Større andele af patienterne behandlet med liraglutid oplevede forbigående kvalme sammenlignet med patienter behandlet med sitagliptin (20,8 % og 27,1 % for liraglutid vs. 4,6 % for sitagliptin). De reduktioner i HbA1c og overlegenhed i forhold til sitagliptin, der blev observeret efter 26 ugers liraglutidbehandling (1,2 mg og 1,8 mg), var vedvarende efter 52 ugers behandling (-1,29 % og -1,51 % vs. -0,88 %, p<0,0001). Skift af patienter fra sitagliptin til liraglutid efter 52 ugers behandling resulterede i yderligere og statistisk signifikant reduktion af HbA1c (-0,24 % og -0,45 %, 95 % CI: -0,41 til -0,07 og -0,67 til -0,23) i uge 78, men en formel kontrolgruppe var ikke tilgængelig.

I et åbent forsøg, der sammenlignede virkningen og sikkerheden af liraglutid 1.8 mg en gang dagligt og exenatid 10 mcg to gange dagligt hos patienter, der var utilstrækkeligt kontrolleret med metformin og/eller sulfonylurinstofbehandling (gennemsnitligt HbA1c 8,3 %), var liraglutid statistisk set overlegen i forhold til exenatidbehandling med hensyn til at reducere HbA1c efter 26 uger (-1,12 % vs. -0,79 %; estimeret behandlingsforskel: -0,33; 95% CI: -0,47 til -0,18). Betydeligt flere patienter opnåede HbA1c under 7 % med liraglutid sammenlignet med exenatid (54,2 % vs. 43,4 %, p=0,0015). Begge behandlinger resulterede i et gennemsnitligt kropsvægttab på ca. 3 kg. Skift af patienter fra exenatid til liraglutid efter 26 ugers behandling resulterede i en yderligere og statistisk signifikant reduktion af HbA1c (-0,32 %, 95 % CI: -0,41 til -0,24) i uge 40, men en formel kontrolgruppe var ikke tilgængelig. I løbet af de 26 uger var der 12 alvorlige hændelser hos 235 patienter (5,1 %) med liraglutid, mens der var 6 alvorlige uønskede hændelser hos 232 patienter (2,6 %) med exenatid. Der var ikke noget konsekvent mønster med hensyn til systemorganklasse af hændelser.

I et åbent forsøg, der sammenlignede virkningen og sikkerheden af liraglutid 1,8 mg med lixisenatid 20 mcg hos 404 patienter med utilstrækkelig kontrol med metforminbehandling (gennemsnitligt HbA1c 8,4 %), var liraglutid bedre end lixisenatid med hensyn til at reducere HbA1c efter 26 ugers behandling (-1,83 % vs. -1,21 %, p<0,0001). Betydeligt flere patienter opnåede HbA1c under 7 % med liraglutid sammenlignet med lixisenatid (74,2 % vs. 45,5 %, p<0,0001), samt HbA1c-målet under eller lig med 6,5 % (54,6 % vs. 26,2 %, p<0,0001). Der blev observeret kropsvægttab i begge behandlingsarme (-4,3 kg med liraglutid og -3,7 kg med lixisenatid). Gastrointestinale bivirkninger blev hyppigere rapporteret med liraglutidbehandling (43,6 % vs. 37,1 %).