Farmakoterapeutisk gruppe: Angiotensin II-antagonister, almindelig, ATC-kode: C09CA03.

Valsartan er en oralt aktiv, potent og specifik angiotensin II (Ang II)-receptorantagonist. Det virker selektivt på AT1-receptorsubtypen, som er ansvarlig for de kendte virkninger af angiotensin II. De øgede plasmaniveauer af Ang II efter AT1-receptorblokade med valsartan kan stimulere den ikke-blockerede AT2-receptor, som synes at opveje virkningen af AT1-receptoren. Valsartan udviser ingen partiel agonistaktivitet ved AT1-receptoren og har en meget (ca. 20.000 gange) større affinitet for AT1-receptoren end for AT2-receptoren. Valsartan er ikke kendt for at binde til eller blokere andre hormonreceptorer eller ionkanaler, der vides at være vigtige i den kardiovaskulære regulering.

Valsartan hæmmer ikke ACE (også kendt som kininase II), som omdanner Ang I til Ang II og nedbryder bradykininin. Da der ikke er nogen virkning på ACE og ingen potentiering af bradykinin eller substans P, er det usandsynligt, at angiotensin II-antagonister er forbundet med hoste. I kliniske forsøg, hvor valsartan blev sammenlignet med en ACE-hæmmer, var forekomsten af tør hoste signifikant (P < 0,05) mindre hos patienter behandlet med valsartan end hos dem, der blev behandlet med en ACE-hæmmer (henholdsvis 2,6 % mod 7,9 %). I et klinisk forsøg med patienter med en historie af tør hoste under ACE-hæmmerbehandling oplevede 19,5 % af forsøgspersonerne, der modtog valsartan, og 19,0 % af dem, der modtog et thiaziddiuretikum, hoste sammenlignet med 68,5 % af dem, der blev behandlet med en ACE-hæmmer (P < 0,05).

Hypertension

Administration af valsartan til patienter med hypertension resulterer i reduktion af blodtrykket uden at påvirke pulsfrekvensen.

I de fleste patienter indtræder den antihypertensive aktivitet efter indgivelse af en enkelt oral dosis inden for 2 timer, og den maksimale reduktion af blodtrykket opnås inden for 4-6 timer. Den antihypertensive virkning vedvarer i over 24 timer efter dosering. Ved gentagen dosering er den antihypertensive virkning stort set til stede inden for 2 uger, og den maksimale virkning opnås inden for 4 uger og vedvarer under langtidsbehandling. I kombination med hydrochlorthiazid opnås en betydelig yderligere blodtrykssænkning.

Abrudt ophør af valsartan har ikke været forbundet med rebound hypertension eller andre uønskede kliniske hændelser.

I hypertensive patienter med type 2-diabetes og mikroalbuminuri har valsartan vist sig at reducere den urinære udskillelse af albumin. MARVAL-undersøgelsen (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) vurderede reduktionen af urinalbuminudskillelsen (UAE) med valsartan (80-160 mg/od) i forhold til amlodipin (5-10 mg/od) hos 332 type 2-diabetiske patienter (gennemsnitsalder: 58 år; 265 mænd) med mikroalbuminuri (valsartan: 58 µ g/min; amlodipin: 55.4 µ g/min), normalt eller højt blodtryk og med bevaret nyrefunktion (blodkreatinin <120 µ mol/l). Efter 24 uger blev UAE reduceret (p<0,001) med 42 % (-24,2 µ g/min; 95 % CI: -40,4 til -19,1) med valsartan og ca. 3 % (-1,7 µ g/min; 95 % CI: -5,6 til 14,9) med amlodipin på trods af lignende blodtryksreduktionsrater i begge grupper.

Valsartan Reduction of Proteinuria (DROP)-studiet undersøgte yderligere valsartans effektivitet med hensyn til at reducere UAE hos 391 hypertensive patienter (BP=150/88 mmHg) med type 2-diabetes, albuminuri (gennemsnit = 102 µ g/min; 20-700 µ g/min) og bevaret nyrefunktion (gennemsnitlig serumkreatinin = 80 µ mol/l). Patienterne blev randomiseret til en af 3 doser valsartan (160, 320 og 640 mg/od) og blev behandlet i 30 uger. Formålet med undersøgelsen var at bestemme den optimale dosis valsartan til at reducere UAE hos hypertensive patienter med type 2-diabetes. Efter 30 uger blev den procentvise ændring i UAE reduceret signifikant med 36 % fra baseline med valsartan 160 mg (95 %CI: 22 til 47 %) og med 44 % med valsartan 320 mg (95 %CI: 31 til 54 %). Det blev konkluderet, at 160-320 mg valsartan gav klinisk relevante reduktioner i UAE hos hypertensive patienter med type 2-diabetes.

Recent myocardial infarction

The VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion trial (VALIANT) var en randomiseret, kontrolleret, multinational, dobbeltblind undersøgelse på 14.703 patienter med akut myokardieinfarkt og tegn, symptomer eller radiologiske tegn på kongestiv hjertesvigt og/eller tegn på systolisk dysfunktion i venstre ventrikel (manifesteret som en ejektionsfraktion ≤ 40 % ved radionuklidventrikulografi eller ≤ 35 % ved ekkokardiografi eller ventrikulær kontrastangiografi). Patienterne blev randomiseret inden for 12 timer til 10 dage efter symptomerne på myokardieinfarkt til valsartan, captopril eller en kombination af begge dele. Den gennemsnitlige behandlingsvarighed var to år. Det primære endepunkt var tiden til dødelighed af alle årsager.

Valsartan var lige så effektivt som captopril med hensyn til at reducere dødeligheden af alle årsager efter myokardieinfarkt. Dødeligheden af alle årsager var ens i valsartan (19,9 %), captopril (19,5 %) og valsartan+captopril (19,3 %) grupperne. Kombinationen af valsartan med captopril gav ikke yderligere fordele i forhold til captopril alene. Der var ingen forskel mellem valsartan og captopril med hensyn til dødelighed af alle årsager baseret på alder, køn, race, baselinebehandlinger eller underliggende sygdom. Valsartan var også effektivt med hensyn til at forlænge tiden til og reducere kardiovaskulær mortalitet, hospitalsindlæggelse for hjertesvigt, tilbagevendende myokardieinfarkt, genoplivet hjertestop og ikke-dødelig apopleksi (sekundært sammensat endepunkt.)

Sikkerhedsprofilen for valsartan var i overensstemmelse med det kliniske forløb for patienter, der blev behandlet efter et myokardieinfarkt. Med hensyn til nyrefunktion blev der observeret en fordobling af serumkreatinin hos 4,2 % af valsartanbehandlede patienter, 4,8 % af valsartan+captopril-behandlede patienter og 3,4 % af captopril-behandlede patienter. Afbrydelser på grund af forskellige typer af nyrefunktionsforstyrrelser forekom hos 1,1 % af valsartanbehandlede patienter, 1,3 % hos valsartan+captopril patienter og 0,8 % af captopril patienterne. En vurdering af nyrefunktionen bør indgå i evalueringen af patienter efter et myokardieinfarkt.

Der var ingen forskel i dødelighed af alle årsager, kardiovaskulær dødelighed eller morbiditet, når betablokkere blev administreret sammen med kombinationen valsartan+captopril, valsartan alene eller captopril alene. Uanset behandling var dødeligheden lavere i gruppen af patienter, der blev behandlet med en betablokker, hvilket tyder på, at den kendte betablokkerfordel i denne population blev opretholdt i dette forsøg.

Hjertesvigt

Val-HeFT var et randomiseret, kontrolleret, multinationalt klinisk forsøg med valsartan sammenlignet med placebo på morbiditet og mortalitet hos 5-1010 NYHA-klasse II (62 %), III (36 %) og IV (2 %) hjertesvigtspatienter, der modtog sædvanlig behandling med LVEF <40 % og venstre ventrikulær indre diastolisk diameter (LVIDD) >2,9 cm/m2. Baselinebehandling omfattede ACE-hæmmere (93 %), diuretika (86 %), digoxin (67 %) og betablokkere (36 %). Den gennemsnitlige varighed af opfølgningen var næsten to år. Den gennemsnitlige daglige dosis af valsartan Val-HeFT var 254 mg. Undersøgelsen havde to primære endepunkter: dødelighed af alle årsager (tid til død) og sammensat dødelighed og morbiditet ved hjertesvigt (tid til første morbide hændelse) defineret som død, pludselig død med genoplivning, hospitalsindlæggelse på grund af hjertesvigt eller indgivelse af intravenøse inotrope eller vasodilaterende midler i fire timer eller mere uden hospitalsindlæggelse.

Dødeligheden af alle årsager var ens (p=NS) i valsartan (19,7 %) og placebogruppen (19,4 %). Den primære fordel var en 27,5 % (95 % CI: 17 til 37 %) reduktion af risikoen for tiden til første hospitalsindlæggelse for hjertesvigt (13,9 % vs. 18,5 %). Der blev observeret resultater, der synes at være til fordel for placebo (sammensat dødelighed og morbiditet var 21,9 % i placebogruppen vs. 25,4 % i valsartan-gruppen) for de patienter, der fik den tredobbelte kombination af en ACE-hæmmer, en betablokker og valsartan.

I en undergruppe af patienter, der ikke modtog en ACE-hæmmer (n=366), var morbiditetsfordelene størst. I denne undergruppe blev dødeligheden af alle årsager signifikant reduceret med valsartan sammenlignet med placebo med 33 % (95 % CI: -6 % til 58 %) (17,3 % valsartan vs. 27,1 % placebo), og den sammensatte mortalitets- og morbiditetsrisiko blev signifikant reduceret med 44 % (24,9 % valsartan vs. 42,5 % placebo).

I patienter, der fik en ACE-hæmmer uden betablokkere, var dødeligheden af alle årsager ens (p=NS) i valsartan (21,8 %) og placebogruppen (22,5 %). Den sammensatte mortalitets- og morbiditetsrisiko blev signifikant reduceret med 18,3 % (95 % CI: 8 % til 28 %) med valsartan sammenlignet med placebo (31,0 % vs. 36,3 %).

I den samlede Val-HeFT-population viste valsartanbehandlede patienter en signifikant forbedring i NYHA-klasse og tegn og symptomer på hjertesvigt, herunder dyspnø, træthed, ødemer og rales, sammenlignet med placebo. Patienter behandlet med valsartan havde en bedre livskvalitet som vist ved ændring i Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life score fra baseline til endpoint end placebo. Ejektionsfraktionen hos valsartanbehandlede patienter var signifikant øget og LVIDD signifikant reduceret fra baseline ved endpoint sammenlignet med placebo.

Pædiatrisk population

Hypertension

Den antihypertensive effekt af valsartan er blevet evalueret i fire randomiserede, dobbeltblindede kliniske studier hos 561 pædiatriske patienter fra 6 til 18 år og 165 pædiatriske patienter i alderen 1 til 6 år. Nyre- og urinvejssygdomme og fedme var de mest almindelige underliggende medicinske tilstande, der potentielt kunne bidrage til hypertension hos de børn, der indgik i disse undersøgelser.

Klinisk erfaring med børn på eller over 6 år

I en klinisk undersøgelse med 261 hypertensive pædiatriske patienter i alderen 6 til 16 år fik patienter, der vejede <35 kg, 10, 40 eller 80 mg valsartan tabletter dagligt (lav, mellem og høj dosis), og patienter, der vejede ≥35 kg, fik 20, 80 og 160 mg valsartan tabletter dagligt (lav, mellem og høj dosis). Ved udgangen af 2 uger reducerede valsartan både det systoliske og diastoliske blodtryk på en dosisafhængig måde. Samlet set reducerede de tre dosisniveauer af valsartan (lav, middel og høj) signifikant det systoliske blodtryk med henholdsvis 8, 10 og 12 mm Hg i forhold til baseline. Patienterne blev igen randomiseret til enten at fortsætte med at modtage den samme dosis valsartan eller blev skiftet til placebo. Hos patienter, der fortsatte med at modtage de mellemstore og høje doser valsartan, var det systoliske blodtryk ved trugpunktet -4 og -7 mm Hg lavere end hos patienter, der fik placebobehandling. Hos patienter, der modtog den lave dosis valsartan, var det systoliske blodtryk ved lavpunktet lig med det hos patienter, der modtog placebobehandling. Samlet set var den dosisafhængige antihypertensive effekt af valsartan konsistent på tværs af alle de demografiske undergrupper.

I et andet klinisk studie med 300 hypertensive pædiatriske patienter i alderen 6 til 18 år blev de berettigede patienter randomiseret til at modtage valsartan eller enalapril tabletter i 12 uger. Børn med en vægt på mellem ≥18 kg og <35 kg modtog valsartan 80 mg eller enalapril 10 mg; børn med en vægt på mellem ≥35 kg og <80 kg modtog valsartan 160 mg eller enalapril 20 mg; børn med en vægt på ≥80 kg modtog valsartan 320 mg eller enalapril 40 mg. Reduktionerne i systolisk blodtryk var sammenlignelige hos patienter, der fik valsartan (15 mm Hg) og enalapril (14 mm Hg) (ikke-inferioritets p-værdi <0,0001). Der blev observeret konsistente resultater for diastolisk blodtryk med reduktioner på henholdsvis 9,1 mmHg og 8,5 mmHg med valsartan og enalapril.

I en tredje, åben klinisk undersøgelse, der omfattede 150 pædiatriske hypertensive patienter i alderen 6 til 17 år, modtog kvalificerede patienter (systolisk BP ≥95. percentil for alder, køn og højde) valsartan i 18 måneder for at evaluere sikkerhed og tolerabilitet. Ud af de 150 patienter, der deltog i denne undersøgelse, modtog 41 patienter også samtidig antihypertensiv medicin. Patienterne blev doseret på grundlag af deres vægtkategorier for start- og vedligeholdelsesdoser. Patienter med en vægt på >18 til < 35 kg, ≥35 til < 80 kg og ≥ 80 til < 160 kg fik 40 mg, 80 mg og 160 mg, og doserne blev titreret til henholdsvis 80 mg, 160 mg og 320 mg efter en uge. Halvdelen af de indskrevne patienter (50,0 %, n=75) havde CKD med 29,3 % (44) af patienterne havde CKD stadie 2 (GFR 60 – 89 mL/min/1,73m2) eller stadie 3 (GFR 30-59 mL/min/1,73m2). De gennemsnitlige reduktioner i systolisk blodtryk var 14,9 mmHg hos alle patienter (baseline 133,5 mmHg), 18,4 mmHg hos patienter med CKD (baseline 131,9 mmHg) og 11,5 mmHg hos patienter uden CKD (baseline 135,1 mmHg). Procentdelen af patienter, der opnåede generel BP-kontrol (både systolisk og diastolisk BP <95. percentil), var lidt højere i CKD-gruppen (79,5 %) sammenlignet med gruppen uden CKD (72,2 %)

Klinisk erfaring med børn under 6 år

Der blev gennemført to kliniske undersøgelser hos patienter i alderen 1 til 6 år med henholdsvis 90 og 75 patienter. Der blev ikke indskrevet børn under 1 år i disse undersøgelser. I det første studie blev valsartans effekt bekræftet sammenlignet med placebo, men der kunne ikke påvises en dosis-respons. I det andet studie var højere doser valsartan forbundet med større blodtrykssænkninger, men dosis-respons-trenden opnåede ikke statistisk signifikans, og behandlingsforskellen i forhold til placebo var ikke signifikant. På grund af disse uoverensstemmelser anbefales valsartan ikke i denne aldersgruppe (se afsnit 4.8).

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra forpligtelsen til at indsende resultaterne af undersøgelser med valsartan i alle undergrupper af den pædiatriske population i forbindelse med hjertesvigt og hjertesvigt efter nyligt myokardieinfarkt. Se afsnit 4.2 for oplysninger om pædiatrisk brug.

To store randomiserede, kontrollerede forsøg (ONTARGET (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial), VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) har undersøgt brugen af kombinationen af en ACE-hæmmer med en angiotensin II-receptorbloker.

ONTARGET var en undersøgelse, der blev gennemført hos patienter med en fortid med kardiovaskulær eller cerebrovaskulær sygdom eller type 2-diabetes mellitus ledsaget af tegn på skader på slutorganerne. VA NEPHRON-D var en undersøgelse hos patienter med type 2-diabetes mellitus og diabetisk nefropati.

Disse undersøgelser har ikke vist nogen signifikant gavnlig effekt på nyre- og/eller kardiovaskulære resultater og dødelighed, mens der blev observeret en øget risiko for hyperkaliæmi, akut nyreskade og/eller hypotension i forhold til monoterapi. I betragtning af deres lignende farmakodynamiske egenskaber er disse resultater også relevante for andre ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorblokkere.

ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorblokkere bør derfor ikke anvendes samtidig hos patienter med diabetisk nefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var en undersøgelse, der var designet til at teste fordelen ved at tilføje aliskiren til en standardbehandling med en ACE-hæmmer eller en angiotensin II-receptorblokker hos patienter med type 2-diabetes mellitus og kronisk nyresygdom, kardiovaskulær sygdom eller begge dele. Undersøgelsen blev afbrudt før tid på grund af en øget risiko for negative resultater. CV-død og slagtilfælde var begge numerisk hyppigere i aliskiren-gruppen end i placebogruppen, og bivirkninger og alvorlige uønskede hændelser af interesse (hyperkaliæmi, hypotension og nyrefunktionsforstyrrelser) blev hyppigere rapporteret i aliskiren-gruppen end i placebogruppen.