Tamoxifen versus aromatasehæmmere

Mens tamoxifen stadig i vid udstrækning betragtes som standard adjuverende endokrin behandling for postmenopausale kvinder med lokaliseret brystkræft, forudsat at den er hormonreceptor-positiv, er der problemer med tilbagefald og bivirkninger. Der er for nylig blevet udtrykt forbehold over for tamoxifens fremtidige plads, og der er blevet argumenteret for, at det er på tide at gå fra tamoxifen til de orale aromatasehæmmere .

Der har været en kort rapport om nogle af resultaterne af ATAC-forsøget (en del af CORE-undersøgelsen) med 9366 kvinder, som skulle fortsætte i 5 år, og hvor en del af forsøget omfattede en direkte sammenligning mellem tamoxifen og aromatasehæmmeren anastrozol . Konklusionen var, at anastrozol bør være den foretrukne behandling i sådanne tilfælde. Efter en medianopfølgning på 68 måneder forlængede anastrozol signifikant den sygdomsfri overlevelse (575 hændelser med anastrozol mod 651 med tamoxifen; hazard ratio = 0,87; 95 % CI = 0,78, 0,97), forlængede tiden til recidiv og reducerede fjernmetastaser (324 mod 375) og kontralaterale brystkræftformer signifikant. Der var færre tilbagetrækninger med anastrozol end med tamoxifen, hvilket tilsyneladende afspejler det faktum, at anastrozol også var forbundet med færre bivirkninger (især gynækologiske problemer og vaskulære hændelser), selv om arthralgier og frakturer var øget.

Den rolle, som tamoxifen og aromatasehæmmere spiller som adjuverende behandling af tidlig brystkræft hos postmenopausale kvinder, er blevet gennemgået, idet der skelnes mellem tre tilgange: erstatning af tamoxifen som adjuverende behandling i 5 år (tidlig adjuverende behandling); sekvensering af tamoxifen før eller efter en aromatasehæmmer i løbet af de første 5 år (tidlig sekventiel adjuverende behandling); eller anvendelse af en aromatasehæmmer efter 5 års tamoxifen (udvidet adjuverende behandling) . Kort fortalt var konklusionerne, at der på tidspunktet for undersøgelsen ikke var meget at vælge mellem de tre metoder med hensyn til afvejningen af fordele og skader. Forfatterne understregede dog ligesom andre, at midler af denne type viser sig at være overlegen i forhold til tamoxifen med hensyn til at forebygge tilbagefald af sygdommen.

Der kan meget vel være en rolle for kombinationsbehandling med både tamoxifen og en aromatasehæmmer, hvis der skal opnås en optimal balance mellem fordele og skader, som det fremgår af en undersøgelse af en kombination af tamoxifen og exemestan i 8 uger hos 33 postmenopausale kvinder med brystkræft . Der var et påfaldende fravær af endokrine bivirkninger.

Andre har foreslået, at patienterne behandles i en periode med tamoxifen og derefter skiftes til anastrozol til opfølgning. En rapport om ABCSG 8-forsøget og ARNO 95-forsøget (som begge var prospektive åbne undersøgelser) har givet oplysninger om denne fremgangsmåde . Kvinder med hormonfølsom tidlig brystkræft, som havde taget adjuverende oral tamoxifen 20 eller 30 mg/dag i 2 år, blev randomiseret til oral anastrozol 1 mg/dag (n = 1618) eller tamoxifen 20 eller 30 mg/dag (n = 1606) for resten af deres adjuverende behandling. Ved en medianopfølgning på 28 måneder var der en meget signifikant 40 % reduktion i risikoen for en hændelse med anastrozol sammenlignet med tamoxifen (67 versus 110 hændelser; hazard ratio = 0,60; 95 % CI = 0,44, 0,81). Der var signifikant flere frakturer, men signifikant færre tilfælde af trombose hos dem, der tog anastrozol, end hos dem, der tog tamoxifen. Disse data giver støtte til et skift fra tamoxifen til anastrozol hos patienter, der har taget adjuverende tamoxifen i 2 år.

Og selv om tamoxifen øgede knoglemineraltætheden i kliniske forsøg, er det mindre klart, om dette har en signifikant indflydelse på frakturfrekvensen i almindelig praksis. I en befolkningsbaseret case-kontrolundersøgelse blandt kvinder på 50 år eller derover i en canadisk provins blev 11 096 kvinder med osteoporotiske frakturer (der involverede ryghvirvler, håndled eller hofte) sammenlignet med 33 209 kvinder, som ikke havde haft frakturer . Der var færre osteoporotiske brud hos dem, der tog tamoxifen (univariate OR = 0,68; 95 % CI = 0,55, 0,84). Efter kontrol for demografiske og medicinske diagnoser, der vides at påvirke risikoen for frakturer, var nuværende brug af lægemidlet forbundet med en signifikant reduceret samlet risiko for osteoporotiske frakturer (justeret OR = 0,68). Imidlertid var hverken nyere eller fjern tidligere brug af tamoxifen forbundet med en reduceret risiko.

De uønskede virkninger af tamoxifen på endometriet (herunder induktion af fibromer, polypper og endometriecancer) har længe givet anledning til bekymring, og man forsøger nu at finde måder at forebygge eller vende disse komplikationer på, eller finde en alternativ behandling, der ikke indebærer disse risici. Igen er de lovende erfaringer med aromatasehæmmere fremtrædende i de nuværende anbefalinger.

I en prospektiv undersøgelse af 77 på hinanden følgende kvinder med postmenopausal brystkræft, der skulle påbegynde endokrin behandling for brystkræft, blev der ved brug af enten tamoxifen eller en aromatasehæmmer tamoxifenbehandling signifikant forøget endometrietykkelse og uterusvolumen efter 3 måneder . Desuden fremkaldte tamoxifen endometriecyster og -polypper og øgede størrelsen af allerede eksisterende fibromer. I modsætning hertil stimulerede aromatasehæmmere ikke endometrial vækst og var ikke forbundet med endometrial patologi. Desuden reducerede de endometrietykkelse og uterusvolumen hos patienter, der tidligere havde taget tamoxifen.

Denne undersøgelse har igen bekræftet, at endometrieproblemer kan induceres af tamoxifen tidligt i behandlingsforløbet; og at disse problemer ikke opstår med aromatasehæmmere, som faktisk kan reducere de endometrieforandringer, der induceres af tamoxifen. Tanken om, at de nye orale aromatasehæmmere meget vel kunne erstatte tamoxifen ved brystkræft, blev forsigtigt fremsat i og er nu blevet støttet af noget af det ovenfor nævnte materiale samt af en panelkonsensus . Med henvisning til effektivitets- og sikkerhedsdata om anastrozol, exemestan og letrozol konkluderede forfatterne, at tredjegenerations aromatasehæmmere kan anses for at være førstevalg til behandling af hormonreceptor-positiv avanceret brystkræft hos postmenopausale kvinder og også kan anvendes til præoperativ behandling af brystkræft.