Svær diltiazemforgiftning behandlet med hyperinsulinæmi-eglykæmi og lipidemulsion

Abstract

Introduktion. Calciumkanalblokkere (CCB’er) lægemidler anvendes i vid udstrækning til behandling af kardiovaskulære sygdomme. CCB-forgiftning er forbundet med betydelig kardiovaskulær toksicitet og er potentielt dødelig. På nuværende tidspunkt findes der ingen specifik antidot, og behandlingen af CCB-forgiftning er understøttende; denne understøttende behandling er dog ofte utilstrækkelig. Vi præsenterer et klinisk tilfælde af alvorlig diltiazemforgiftning og de behandlingsmetoder, der blev anvendt. Case Report. En 55-årig mand blev indlagt på intensivafdelingen (ICU) efter frivillig indtagelse af flere lægemidler, herunder diltiazem med forlænget frigivelse (7200 mg). Patienten udviklede symptomer på refraktært chok efter konventionel behandling og krævede mekanisk ventilation, en midlertidig pacemaker og nyreerstatningsterapi. Ca. 17 timer efter lægemiddelindtagelsen blev der indledt hyperinsulinæmi-euglykæmi med lipidemulsionsterapi, efterfulgt af progressiv hæmodynamisk genopretning inden for ca. 30 minutter. Den toksikologiske serumanalyse 12 timer efter indtagelse af lægemidlet viste et diltiazem-serumniveau på 4778 ng/mL (terapeutisk niveau: 40-200 ng/mL). Konklusioner. Denne caserapport understøtter den terapeutiske effektivitet af hyperinsulinæmi-euglykæmi og lipidemulsion i behandlingen af alvorlig diltiazemforgiftning.

1. Indledning

Diltiazem er en ikke-dihydropyridin L-type calciumkanalblokker (CCB), som anvendes i vid udstrækning til behandling af kardiovaskulære sygdomme. Forskrivningen af CCB er steget betydeligt i de seneste år, og samtidig er antallet af tilfælde af frivillig og ufrivillig forgiftning steget.

I 2011 rapporterede American Association of Poison Control Centers om 1995 dødsfald som følge af eksponering for giftige stoffer, hvoraf 1689 var fra medicin (84,7 %) . Efter smertestillende midler og antidepressiva var kardiovaskulære lægemidler de hyppigst involverede. Af disse lægemidler blev CCB hyppigst anvendt .

Calciumkanalblokkere i overdosis kan forårsage livstruende virkninger, såsom bradykardi, atrioventrikulær (AV) blokade, hypotension, metabolisk acidose og chok, der ofte er refraktær over for konventionel behandling.

Behandlingen af CCB-forgiftning har været begrænset til organunderstøttende foranstaltninger. Betydningen af hyperinsulinæmi-euglykæmi og lipidemulsionsterapi er for nylig blevet anerkendt i behandlingen af disse patienter . Traditionelt anvendes disse metoder som sen redningsterapi i tilfælde af CCB-forgiftning, når andre foranstaltninger har slået fejl.

Vi præsenterer hermed et klinisk tilfælde af en patient med alvorlig diltiazemforgiftning, hvor hyperinsulinæmi-euglykæmi og lipidemulsionsterapi bidrog til hæmodynamisk stabilisering.

2. Klinisk tilfælde

En 55-årig mand blev indlagt på skadestuen (ER) med et lavt bevidsthedsniveau ca. to timer efter frivillig indtagelse af flere lægemidler, herunder diltiazem (7200 mg), perindopril (150 mg), simvastatin (280 mg) og escitalopram (600 mg).

Patienten præsenterede en forhistorie med essentiel arteriel hypertension, iskæmisk hjertesygdom, dyslipidæmi og svær depression.

Ved indlæggelsen på hospitalet var han komatøs med en Glasgow Coma Score (GCS) på 8, et blodtryk (BP) på 77/44 mmHg og en hjertefrekvens (HR) på 48 bpm.

Patienten begyndte behandling med intravenøs væske, atropin, glukagon, natriumbicarbonat og calciumgluconat. Alvorlig bradykardi og hypotension var vedvarende, hvorfor der blev iværksat en dopamininfusion (maksimal dosis: 7,5 mcg/kg/min).

Laboratoriske evalueringsdata er præsenteret i tabel 1. Arterielle blodgasser (FiO2 0,3) afslørede en metabolisk acidose (pH 7,306, PCO2 34,0 mmHg, PO2 90,3 mmHg, HCO3 17,6 mmol/L og laktat 3,9 mmol/L).

Et elektrokardiogram blev udført og viste en sinusrytme med 48 bpm; en førstegrads atrioventrikulær blok og mønsteret af en komplet højre bundgrenblok.

Lidelsen udviklede sig til et refraktært chok, og patienten udviklede en akut nyresvigt med oliguri. På det tidspunkt blev han indlagt på intensivafdelingen (ICU).

Aggressiv væskeoplivning og vasopressorstøtte med dopamin, noradrenalin, epinephrin, terlipressin og dobutamin blev indledt med ringe hæmodynamisk respons. Der blev observeret en progressiv forværring af mælkesyretilstand (tabel 2). Der blev iværksat en intravenøs (iv) calciuminfusion på 2 g/h, og der blev iværksat nyreerstatningsterapi (kontinuerlig veno-venøs hæmodiafiltration med en effluenthastighed på 35 mL/Kg/h) uden væsentlig ændring i hans kardiovaskulære svigt.

Patientens bevidsthedsniveau forværredes yderligere (GCS: 5), og han blev efterfølgende trachealt intuberet, og invasiv mekanisk ventilation blev påbegyndt. Patienten udviklede sig med en alvorlig bradykardi og havde behov for en midlertidig pacemaker.

Efter ca. 9 timer på intensivafdelingen var der fortsat refraktær hypotension. På det tidspunkt blev der ordineret en 20 % lipidemulsionsinfusion med en hastighed på 0,5 mL/Kg/h plus (iv) korttidsvirkende humant insulin i stigende doser, der nåede en maksimal dosis på 45 U/h, og 30 % dextrose i vandinfusion med justering af infusionshastigheden til opretholdelse af euglykæmi.

Omkring 30 minutter efter iværksættelsen af disse understøttende foranstaltninger blev der observeret en progressiv hæmodynamisk forbedring med normalisering af mælkesyregigt (tabel 2), hvilket muliggjorde en gradvis aftrapning af vasopressorstøtte samt i genoprettelse af egen hjerterytme.

Efter 48 timer på intensivafdelingen blev patienten succesfuldt afvænnet fra respiratorisk og vasopressorstøtte.

Trods diureseforbedring var der fortsat behov for nyreerstatningsterapi, indtil der blev observeret hæmodynamisk stabilisering. Kontinuerlig veno-venøs hæmodiafiltrering blev stoppet og deeskaleret til intermitterende hæmodialyse. Patienten blev udskrevet fra intensivafdelingen på den 4. dag af hospitalsopholdet. Patienten oplevede fuld genopretning af nyrefunktionen og vendte hjem efter 3 dage.

Plasmakoncentrationen af diltiazem 12 timer efter indtagelse var 4778 ng/mL (terapeutisk niveau: 40-200 ng/mL), dvs. næsten 24 gange over den øvre grænse for det terapeutiske område.

3. Diskussion

I dette kliniske tilfælde beskriver forfatterne en alvorlig CCB-forgiftning (næsten 24 × det øvre volumen af det terapeutiske område), der resulterer i et alvorligt refraktært chok med multiple organsvigt, som kun blev genoprettet med hyperinsulinæmi-euglykæmi og behandling med lipidemulsion.

De kardiovaskulære virkninger af CCB-forgiftning indebærer en overdreven blokering af L-type calciumkanalerne i myokardiets cellemembraner i hjertets elektriske ledningssystem og det glatte vaskulære muskelvæv og forhindrer derved, at calcium trænger ind i cellerne. Derfor reduceres kardiel inotropisme, dromotropisme og kronotropisme sammen med den vaskulære tone. Desuden hæmmer CCB indstrømningen af calcium i pancreatiske betaceller og perifert væv, hvilket fører til nedsat udskillelse af insulin og perifer resistens over for CCB’s virkning . Konventionel behandling af CCB-forgiftning omfatter indgivelse af væske, calciumsalte, glukagon og vasopressorer .

Ekstrakorporal eliminering ved konventionel hæmofiltrering og dialyse anbefales ikke, da disse midler binder sig til plasmaproteiner og har et stort fordelingsvolumen. Det molekylære adsorbent recirkulerende system (MARS) blev med succes anvendt i en enkelt case report af alvorlig diltiazemforgiftning . Denne teknik er imidlertid dyr og er ikke altid tilgængelig i tide.

I vores tilfælde var der en hurtig forværring af den kliniske tilstand og refraktær for konventionel behandling, som hurtigt blev vendt efter ordination af hyperinsulinæmi-euglykæmi og lipidinfusionsbehandling.

Under normale omstændigheder bruger myokardiecellerne oxidation af frie fedtsyrer som et energisubstrat til aerobt stofskifte. Ved CCB-forgiftning er myokardiets optagelse af frie fedtsyrer nedsat, og myokardiet anvender glukose som energisubstrat. Den nedsatte vævsperfusion som følge af den overdrevne blokering af de vaskulære calciumkanaler vanskeliggør imidlertid fordelingen af glukose i vævet. Samtidig forhindrer hypoinsulinæmi og insulinresistens optagelsen af glukose i myokardiecellerne og den glatte vaskulære muskulatur, hvilket begrænser anvendelsen af glukose som energisubstrat. Manglen på energisubstrat forværrer den kardiovaskulære depression, som allerede er kompromitteret af blokering af calciumkanalerne.

Disse mekanismer førte til den hypotese, at indgivelse af højdosisinsulin til behandling af CCB-forgiftning kunne kompensere for hypoinsulinæmi og insulinresistens og som følge heraf kunne afbryde den onde cirkel, der er ansvarlig for progressiv hæmodynamisk forværring og i sidste ende patientens død. Effektiviteten og sikkerheden af denne behandling er blevet påvist i flere tilfælde af CCB-forgiftning .

Terapeutisk hyperinsulinæmi-euglykæmi består af en kontinuerlig infusion af højdosis regelmæssigt korttidsvirkende insulin (0,5-1 UI/kg) med samtidig glukoseinfusion, der titreres for at holde glykæmien inden for normale grænser, hvilket kan nødvendiggøre en glukosedosis på 15-30 g/h.

Lipidemulsion er blevet anvendt til behandling af forgiftning med lokalanæstetika. Der er ikke tilstrækkelige data til at understøtte brugen af lipidemulsion som en førstevalgsmulighed; denne behandling er dog blevet anvendt som redningsbehandling ved farmaceutisk forgiftning med andre lipofile lægemidler, især CCB’er . Den nøjagtige virkningsmekanisme for denne behandling er ikke kendt. Den mest almindeligt accepterede teori er, at emulsionen fungerer som en “lipidbassin”, der omgiver et lipofilt lægemiddelmolekyle og gør det ineffektivt.

4. Konklusioner

Kombinationen af hyperinsulinæmi-euglykæmi og lipidemulsionsterapi var effektiv til den hæmodynamiske genopretning af en patient med refraktært kardiogent chok sekundært til alvorlig diltiazemforgiftning. Tidlig ordination af disse terapier til patienter med CCB-forgiftning kan forbedre deres prognose.