BAGGRUND FOR OPFINDELSEN

1. Opfindelsens område

Denne opfindelse vedrører stabile gelsammensætninger indeholdende et vandopløseligt salt af carboxymethylcellulose (i det følgende forkortet CMC), navnlig ensartede og stabile gelsammensætninger indeholdende CMC, som er anvendelige til mange formål, herunder til fremstilling af lægemidler, kosmetik og lignende, samt en proces til fremstilling af sådanne sammensætninger.

2. Kort beskrivelse af den ældre teknologi

Det er kendt, at CMC udfældes eller geleres prompte af de fleste polyvalente metalsalte. I mange tilfælde bliver produktet imidlertid til fibrøse eller granulære udfældninger eller faste massive udfældninger, og hele systemet bliver således uensartet, hvilket er langt fra en ensartet gel som konnyaku-gelé (djævletunge-gelé) eller pudding.

Til dannelse af en ensartet gel af syntetiske makromolekyler er der en kendt proces, hvor der anvendes et geleringsmiddel, der er svært opløseligt i vand, såsom basisk aluminiumacetat, (Japansk patent nr. Sho 54-106598). Når denne kendte proces anvendes på CMC, gelerer CMC imidlertid på overfladen af geleringsmidlet, så der dannes en stor massiv gel, og hele systemet bliver i mange tilfælde uensartet. Desuden findes der ikke mange forskellige sådanne polyvalente metalsalte, som er svært opløselige i vand. Det er også muligt at øge omrøringsstyrken ved blanding af geleringsmidlet. For at øge omrøringen er det dog nødvendigt med et særligt kraftigt omrøringsapparat. Desuden viser det produkt, der opnås ved en sådan kraftig omrøring, sig ved mikroskopisk kontrol at være et temmelig uensartet produkt, hvor faste massive udfældninger er opdelt i og spredt i form af fine granulater.

Vi har efter at have undersøgt processer til ensartet gelering af CMC fundet en proces til fremstilling af en meget ensartet og stabil CMC-gel uden brug af et særligt kraftigt omrøringsapparat ved at lade CMC reagere med en række vandopløselige polyvalente metalsalte, og vi har bekræftet, at den således fremstillede CMC-gel kan anvendes til mange praktiske formål, herunder til fremstilling af lægemidler, kosmetiske produkter og lignende.

Det vil sige, at det er lykkedes os at opnå en meget ensartet og stabil CMC-gel uden fast masse eller udfældninger ved at tilsætte CMC, der er vædet af eller dispergeret i en hydrofil organisk væske, der er forenelig med vand, til en vandig opløsning, der indeholder et vandopløseligt polyvalent metalsalt.

Det anses, at gelering af CMC med et polyvalent metalsalt i det væsentlige er en tværbindingsreaktion ved ioniske bindinger mellem CMC-molekylets carboxylgrupper og de polyvalente metalioner. I en vandig opløsning fremstillet ved opløsning af CMC i vand er næsten alle CMC-molekyler ensartet fordelt og opløst i vand, og CMC’s carboxylgrupper befinder sig derfor i en meget reaktiv tilstand ved dissociation af f.eks. natriumioner. Når et vandopløseligt polyvalent metalsalt opløst i vand eller i form af pulver tilsættes til en sådan vandig CMC-opløsning, dannes der derfor delvis faste massive udfældninger, og den gel, der opnås, er ikke ensartet, fordi geleringshastigheden for CMC med metalsaltet er meget højere end metalsaltets diffusionshastighed. Af samme grund er geleringen ikke ensartet, når en vandig opløsning af CMC tilsættes til en vandig opløsning af et polyvalent metalsalt.

På den anden side sker der hverken udfældning eller gelering overhovedet, når CMC og et vandopløseligt polyvalent metalsalt tilsættes til en hydrofil organisk væske. Dette skyldes, at CMC ikke opløses og ikke dissocieres til saltdannende ioner. Først når der tilsættes vand til en sådan blanding, opløses CMC og reagerer med metalsaltet og danner en gel. Også i dette tilfælde er den gel, der opnås, imidlertid ikke ensartet.

Vi har nu konstateret, at det er nødvendigt at gøre diffusionshastigheden af CMC og metalsalt i systemet højere end CMC’s opløsningshastighed i vand og CMC’s reaktionshastighed med metalsalt, og vi har fundet ud af, at der findes organiske væsker som et middel til at forsinke opløsningen og geleringen af CMC.

Det vil sige, at CMC-partikler, hvis overflade er dækket af en hydrofil organisk væske, ikke opløses eller geleres hurtigt, når de tilsættes til en vandig opløsning indeholdende et metalsalt. I dette tilfælde sker substitutionen af den organiske væske med vand først, og det tager fra flere sekunder til flere tiendedele af sekunder. Derefter spredes og opløses de CMC-partikler, der er dækket af vand, i vand fra deres overflade, og CMC-molekylerne opløses. De således opløste CMC-molekyler reagerer øjeblikkeligt med de polyvalente metalioner, og der sker en gelering. Der går således et tidsrum på flere tiendedele sekunder eller mere, indtil geleringen sker, efter at CMC er dispergeret i en hydrofil organisk væske i den vandige opløsning af polyvalente metalsalte, og det bliver derfor muligt at foretage en ensartet dispersion og blanding i et sådant tidsrum uden brug af et særligt kraftigt omrøringsapparat for at opnå en ensartet og stabil gel.

SAMMENFATTELSE AF OPFINDELSEN

Denne opfindelse giver stabile gelkompositioner, der omfatter et vandopløseligt salt af carboxymethylcellulose, der er vædet af eller dispergeret i en hydrofil organisk væske og en vandig opløsning, der indeholder et vandopløseligt polyvalent metalsalt, og en proces til fremstilling af stabile gelsammensætninger, der omfatter tilsætning af et vandopløseligt salt af carboxymethylcellulose, der er fugtet af eller dispergeret i en hydrofil organisk væske, til en vandig opløsning, der indeholder et vandopløseligt polyvalent metalsalt, for at opnå en ensartet gelsammensætning.

De stabile gelsammensætninger i denne opfindelse er anvendelige til mange formål, herunder til fremstilling af lægemidler, kosmetik og lignende.

Beskrivelse af de foretrukne udførelsesformer

Den foreliggende opfindelse vil nu blive forklaret i detaljer under henvisning til de foretrukne udførelsesformer.

Selv om der ikke er nogen særlig begrænsning på de enkelte komponenter i sammensætningerne i denne opfindelse, da de kan anvendes til mange forskellige formål, er de fire komponenter; vand, vandopløseligt polyvalent metalsalt, hydrofil organisk væske og vandopløseligt salt af carboxymethylcellulose, væsentlige for sammensætningerne i denne opfindelse. Ud over disse fire væsentlige komponenter kan der til sammensætningerne i denne opfindelse tilsættes en, to eller flere ingredienser, som er nødvendige for anvendelsen af hver sammensætning, dvs. hovedingrediensen og/eller hjælpeingredienserne.

Som det vandopløselige salt af carboxymethylcellulose (CMC), der anvendes i denne opfindelse, kan der f.eks. nævnes natriumcarboxymethylcellulose, kaliumcarboxymethylcellulose, ammoniumcarboxymethylcellulose og lignende. Der er ingen særlige begrænsninger med hensyn til substitutionsgraden af carboxymethyl (DS) og CMC’ens viskositet (polymerisationsgrad), så længe den er opløselig i vand. CMC kan vælges blandt dem, der har en substitutionsgrad inden for intervallet 0,3-2,8 og en viskositet inden for intervallet ca. 500 cps pr. 10% vandig opløsning til ca. 500 cps pr. 1% vandig opløsning, i overensstemmelse med den tilsigtede anvendelse og det tilsigtede formål. Der er heller ingen særlige begrænsninger med hensyn til kornstørrelsen af CMC’en. Ethvert i handelen tilgængeligt fint pulver, der passerer gennem en sigte med en maskevidde på 80 mesh, og grove granulater med en maskevidde på 30-80 mesh kan anvendes.

Som vandopløseligt polyvalent metalsalt, der anvendes i denne opfindelse, kan nævnes aluminiumsalte såsom aluminiumacetat (opløseligt, eller basisk), aluminiumsulfat, potassion alun, aluminiumchlorid osv, jernsalte som f.eks. jernchlorid, jernchlorid, jernsulfat osv., kobbersalte som kobberchlorid, kobbersulfat osv. og andre uorganiske eller organiske magnesiumsalte, bariumsalte, calciumsalte, mangansalte, cadmiumsalte, chromater, titanater, antimonater osv. Et hvilket som helst eller en blanding af to eller flere af disse vandopløselige polyvalente metalsalte vælges og anvendes i overensstemmelse med den endelige anvendelse af den fremstillede sammensætning. Det er ønskeligt at vælge et ikke-toksisk salg, når sammensætningen anvendes som et lægemiddel.

Som den hydrofil organiske væske, der anvendes i nærværende opfindelse, kan nævnes alifatiske polyoler såsom glycerol, 1,3-butandiol, 1,4-butandiol, propandiol, ethylenglycol, polyethylenglycol osv, alifatiske alkoholer som f.eks. methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol, butylalkohol osv., alifatiske ketoner som acetone, methylethylketon osv., alifatiske syreestere som methylacetat, ethylformiat, ethylpropionat osv. og andre organiske væsker, der er forenelige med vand. Der kan anvendes en hvilken som helst eller en blanding af to eller flere af disse hydrofile organiske væsker.

Der er ingen speciel begrænsning på forholdet mellem de enkelte komponenter i gelkompositionerne i denne opfindelse, som kan være forskellig i overensstemmelse med den tilsigtede anvendelse af de enkelte kompositioner. Forholdet ligger dog generelt inden for følgende interval. Det vandopløselige polyvalente metalsalt omfatter 0,01-50 vægtdele og det vandopløselige salt af carboxymethylcellulose (CMC) omfatter 0,01-50 vægtdele pr. 100 vægtdele vand, og vægtforholdet mellem den hydrofile organiske væske/CMC er inden for intervallet 0,2-100.

Når mængden af den vandopløselige polyvalente metalsald tilsat til 100 vægtdele vand er mindre end 0,01 vægtdel, er graden af gelering ikke tilstrækkelig. Den øvre grænse er normalt omkring 50 vægtdele, selv om den afhænger af opløseligheden af det vandopløselige polyvalente metalsalt i vand. Geleringen er heller ikke tilstrækkelig, når mængden af CMC er mindre end 0,01 vægtdel pr. 100 vægtdele vand, mens mere end 50 vægtdele CMC ikke giver en ensartet gel. Når vægtforholdet mellem den hydrofile organiske væske/CMC er mindre end 0,2, er der en tendens til, at den resulterende gel bliver uensartet, mens et vægtforhold på over 100 ikke giver en gel med en ønskelig hårdhed.

Som eksempler på de anvendelser eller genstande, som denne opfindelse anvendes til, kan nævnes en lang række genstande, herunder lægemidler som f.eks. baser til stupes, baser til kataplasmer, baser til analgetiske/antiphlogistiske/antispasmodiske geler til udvortes brug, baser til aromatiske stoffer osv; kosmetiske produkter som f.eks. kosmetisk basiscreme, hudplejecreme, creme til at forsvinde, kold creme, baser til skønhedspakker, tandpasta, barbercreme, permanentvoksningsmiddel, manicure, pudderpasta, rouge til kinderne, hårfarve, eyeliner, lotion til fastgørelse af hår osv.tilsætningsstoffer til fødevarer som budding, gelé osv., konserveringsmidler til mudderstrøm til anlægsarbejder eller olieboring, gelelektrolytter til batterier, overfladebehandlingsmidler til tråd og kabel osv. Ved hver af disse anvendelser kan der dannes en meget ensartet gel i henhold til denne opfindelse.

I den praktiske anvendelse af gel-sammensætningen efter denne opfindelse til disse genstande tilsættes den hovedbestanddel og/eller den hjælpestof, der er nødvendig for hver genstand, til sammensætningen. For eksempel kan der i tilfælde af kataplasmer anvendes kaolinpulver som hovedingrediens og borsyre, methylsalicylat, pebermynteolie og thymol som hjælpeingredienser, og det er ønskeligt at anvende glycerol som den hydrofil organiske væske. I forbindelse med medicinske geler til udvortes brug kan lægemidler med analgetisk, antiphlogistisk eller antispasmodisk virkning anvendes som hovedingrediens, og der kan tilsættes en hjælpestof, f.eks. et aromatisk stof.

I tilfælde af en skønhedspakning kan zinkhvid, kaolin, flydende paraffin, polyvinylalkohol osv. anvendes som hovedingrediens og parfume, konserveringsmidler osv. som hjælpestof.

Og selv om der er nævnt to eller tre repræsentative eksempler ovenfor, kan enhver hovedbestanddel og hjælpebestanddel hertil, som er kendt inden for hvert enkelt anvendelsesområde, vælges korrekt og anvendes i et forhold, der er kendt inden for samme område.

Denne opfindelse forklares yderligere i detaljer i følgende eksempler. Opfindelsen er dog ikke begrænset til disse eksempler.

EKSEMPEL 1

Kaliumaluminium (0,5 g) blev opløst i vand (200 g). Natriumcarboxymethylcellulose (DS=0,85, viskositet i 1% vandig opløsning η=100 cps) (2 g) blev fugtet med glycerol (specifik vægt=1,252) (10 g) og derefter tilsat til ovennævnte vandige kaliumalunopløsning under forsigtig omrøring med en glasstav.

Der blev overhovedet ikke dannet nogen delvist fast masse, og viskositeten steg jævnt som vist i tabel 1, mens systemet blev ladt stå. Geleringen skred frem, mens systemet blev holdt i form af en opløsning. Efter at have stået natten over viste den dannede gel ingen synerese og var en noget elastisk, ensartet gel.

Til sammenligning af gelens ensartethed blev et andet præparat fremstillet under de samme betingelser som nævnt ovenfor, og efter 5 minutter blev præparatet filtreret med en 8-masket sigte. Kun 6 g forblev på sien, og 205 g passerede gennem sien. Desuden var den gel, der blev tilbage på 8-maske-sæven, ikke massiv, men meget ensartet opsvulmet.

TABEL 1

Tid efter at præparatet 0,25 1 2 3 20 har stået (timer) Systemets viskositet 320 660 2.300 2.950 13.500 (cps, 25° C.)

KOMPARATIV Eksempel 1

Natriumcarboxymethylcellulose (DS=0.85, η=100 cps) (2 g) blev opløst i vand (190 g), og til opløsningen blev der tilsat kaliumaluminium (0,5 g) opløst i vand (10 g) under forsigtig omrøring på samme måde som i eksempel 1.

Der blev dannet en stor mængde af en delvist fast massiv gel lige efter tilsætningen, og systemet resulterede i en væsentlig uensartet gel. Selv om systemets viskositet steg, efterhånden som den tid, det stod, gik, forblev den massive gel, der blev dannet ved fremstillingen, som den var, og hele systemet var en uensartet gel med ø-mønster selv efter en nat.

Til sammenligning af gelens ensartethed blev præparatet fileteret med en 8-masket sigte lige efter (efter 5 minutter), at det var blevet præpareret. Den faste massive gel, der blev tilbage på skærmen, udgjorde 60 g. Den resulterende gel var således ikke ensartet og var helt forskellig fra den gel, der blev opnået i eksempel 1.

EXAMPLER 2-4

I overensstemmelse med metoden i eksempel 1 blev andre typer natriumcarboxymethylcellulose undersøgt. Den natriumcarboxymethylcellulose, der blev anvendt i hvert eksempel, var som følger:

CMC Eksempel DS Viskositet af 1 % vandig opløsning

2 0,67 180 cps
3 1,35 150 cps
4 2.47 25 cps

For disse natriumcarboxymethylcelluloser var den mængde gel, der var tilbage på en 8 mesh-screen ved filtrering 5 minutter efter fremstillingen, ganske lille, som det fremgår af nedenstående tabel 2, dvs. der var tale om en ret ensartet gelering.

TABEL 2

Eksempel nr. 2 3 4

Mængde gel 3 4 0.5
på skærmen (g)

EKSEMPEL 5

I overensstemmelse med metoden i eksempel 1 blev der anvendt 1,3-butandiol i stedet for glycerol.

Også i dette tilfælde blev der ikke dannet nogen fast masse lige efter fremstillingen, som i eksempel 1. Viskositeten steg jævnt som vist i tabel 3, og den dannede gel var en ensartet gel, der ikke viste nogen synerese.

TABEL 3

Tid efter at præparatet 0,25 1 2 3 96 har stået (timer) Viskositet af systemet 1150 7930 12300 14900 18000 (cps, 25° C.)

EKSEMPLER 6-15

I overensstemmelse med metoden i eksempel 5 blev andre hydrofile organiske væsker undersøgt. De anvendte opløsningsmidler og de ændringer i viskositeten, der følger med geleringen, er vist i tabel 4. Også i alle disse tilfælde skete der en ensartet gelering.

TABEL 4

Viskositet (cps) på hvert tidspunkt, efter at det hydrofil organiske præparat har stået (timer) Nr. væske anvendt 0.25 1 2 3 24 96

6 1,4-butandiol
790 4450
10100
11600
— 17000
7 ethylenglycol
830 5600
10140
11100
14960
—
8 polyethylene glycol #200
1160
5900
10300
10800
15100
—
9 polyethylenglycol #400
880 2700
7500
9500
15000
—
10 polyethylenglycol #600
980 6650
10200
11880
15000
—
11 methylalkohol
560 1330
1750
3550
13000
—
12 isopropylalkohol
630 2580
3540
5100
15000
—
13 acetone 540 790
1380
2800
—
— 16000
14 methylethylketon
600 870
2500
5500
— 15750
15750
15 methylacetat
560 1160
3800
6800
6800
14100
—

EKSEMPEL 16

I overensstemmelse med fremgangsmåden i eksempel 1, blev der anvendt opløseligt aluminiumacetat i stedet for kaliumaluminium.

Gelen, der blev tilbage på en 8 mesh-screen ved filtrering foretaget 5 minutter efter fremstillingen, vejede kun 7 g, og det var ikke en fast massiv gel, men en ensartet opsvulmet gel. De ændringer i systemets viskositet, der ledsagede geleringens forløb, er vist i tabel 5.

TABEL 5

Tid efter at præparatet 0,25 1 2 3 96 blev følt til at stå (timer) systemets viskositet 620 2450 10500 12400 18500 (cps, 25° C.)

EKSEMPLER 17-19

Kupridchlorid (CuCl2.2H2 O) (0,5 g) blev opløst i vand (100 g). Til denne vandige opløsning af kobberchlorid tilsættes hver af de følgende tre typer natriumcarboxymethylcellulose med forskellige viskositeter (2,5 g) dispergeret i glycerol (10 g) under forsigtig omrøring af opløsningen.

I dette tilfælde blev der slet ikke dannet nogen delvist fast masse, og der opstod en ensartet gelering. Ændringerne i systemets viskositet, som ledsagede geleringens forløb, er vist i tabel 6.

TABEL 6

Natriumcarboxymethylcellulose Viskositet (cps) Eksempel Viskositet af 1% vandig efter tilberedning nr. DS-opløsning 0,25 timer 48 timer

17 0.96 24 cps 730 9000
18 0,97 550 cps 950 31000
19 0,97 1830 cps 1890 35000

EKSEMPEL 20

I overensstemmelse med metoden i eksempel 18 blev der anvendt ferrichlorid (FeCl3.6H2 O) i stedet for kobberchlorid.

I dette tilfælde blev det også bekræftet, at der ikke blev dannet nogen fast masse, og at der opstod en ensartet gelering.

EKSEMPEL 21

Kaolin (10 g) og kaliumaluminium (1 g) blev tilsat til vand (119 g) og blandet. Til den opnåede suspension blev der under forsigtig omrøring tilsat natriumcarboxymethylcellulose (DS=1,25, η=35 cps) (10 g) dispergeret i glycerol (60 g).

Der blev slet ikke dannet nogen fast massiv gel, og der blev dannet en ensartet gel med en meget glat overflade og et meget glat snit. Ændringerne i systemets viskositet, som ledsagede geleringens forløb, er vist i tabel 7.

TABEL 7

Tid efter at præparatet 0,25 1 2,5 5 7,5 24 96 har stået (timer) Systemets viskositet 21000 46000 72000 120000 195000 710000 1750000 (cps, 25° C.)

KOMPARATIVT EKSEMPEL 2

Proceduren i eksempel 21 blev udført med de samme komponenter i de samme mængder, men ved at ændre rækkefølgen af tilsætningen. Det vil sige, at natriumcarboxymethylcellulose (10 g) blev opløst i vand (119 g), og til den opnåede vandige opløsning blev der under forsigtig omrøring tilsat en blanding af kaolin (10 g), glycerol (60 g) og kaliumaluminium (1 g).

Der blev dannet en stor mængde fast massiv gel med 5-10 mmφ lige efter fremstillingen, og der opstod en uensartet gelering. De ændringer i viskositeten, der fulgte med geleringens udvikling, er vist i tabel 8. Som det fremgår heraf, var de tilsyneladende viskositeter ret lave sammenlignet med viskositeterne i eksempel 21, og den gel, der blev fremstillet, var en uensartet gel med et ø-mønster.

TABEL 8

Tid efter at præparatet 0,25 1 2,5 5 7,5 24 96 har stået (timer) Systemets viskositet 25000 24000 25000 26000 27000 47000 110000 (cps, 25° C.)

EXEMPEL 22

Natriumcarboxymethylcellulose (1 g) blev dispergeret i glycerol (5 g), og dispersionen blev tilsat til vand (84 g) indeholdende natrium cetylsulfat (0,1 g) og calciumhydroxid (0,5 g) under omrøring. Endvidere blev der tilsat tinktur af benzoin (5 g), ethylalkohol (5 g), phenol (0,05 g) og parfume (0,5 g) til blandingen. Der blev fremstillet en kosmetisk mælkeagtig lotion af ensartet gelé.

EXEMPEL 23

Et sort farvestof (1 g) (indeholdende bly) og citronsyre (1 g) blev opløst i vand (65 g), og til opløsningen blev der tilsat natriumcarboxymethylcellulose (5 g) dispergeret i isopropylalkohol (20 g) og benzylachohol (5 g). Der blev opnået en god, klæbrig hårfarve.

EXEMPEL 24

Natriumcarboxymethylcellulose (3 g) og polyvinylalkohol (7 g) blev dispergeret i glycerol (10 g) og ethylalkohol (10 g), og dispersionen blev tilsat til vand (60 g) indeholdende alun (0,1 g) og parfume (0,5 g) under omrøring. Der blev opnået en god skønhedspakning, som dannede en ensartet belægning med en glat overflade, når den blev spredt på en glasplade. Den kunne let trækkes af efter tørring.

EXEMPEL 25

Kalciumphosphat (dihydrat) (45 g), sorbitol (10 g), natriumlaurylsulfat (2 g), siliciumanhydrid (2 g), aluminiumhydroxid (0,2 g) og parfume (1 g) blev tilsat til vand (3 g), og til blandingen blev der yderligere tilsat en dispersion af natriumcarboxymethylcellulose (1 g) i glycerol (10 g). Det fremstillede produkt var af god kvalitet til tandpasta og havde en meget glat og blank overflade og et meget fint snit.