Og selv om der er opnået en forbedring af prognosen for GC med PM ved hjælp af nye molekylære målrettede og kemoterapeutiske midler, er den terapeutiske effekt fortsat utilfredsstillende. Multidisciplinær behandling, der kombinerer kirurgi og kemoterapi, menes at blive en håbefuld terapi, fordi metastaserende læsioner i nogle tilfælde skrumper betydeligt eller tilsyneladende forsvinder efter kemoterapi. Sammenlignet med kemoterapi alene gav den terapeutiske modalitet med gastrektomi og postoperativ kemoterapi ikke desto mindre ikke en overlevelsesfordel, hvilket muligvis skyldes beskadiget overholdelse af kemoterapi efter operationen . Omvendt rapporteres det, at en ny tværfaglig model-konverteringsbehandling, defineret som et kirurgisk indgreb efterfulgt af kemoterapi til kræftformer, der oprindeligt blev betragtet som kun marginalt resectable eller uresectable, med henblik på at opnå en R0-resektion , er sikker og i stand til at forlænge overlevelsen for GC-patienter med PM .
Den samlede medianoverlevelse (OS) er kun 3-6 måneder for GC-patienter med PM uden nogen form for behandling . Platin- eller 5-FU-baserede regimer er blevet anbefalet som første linje kemoterapi til GC med PM . Ikke desto mindre er 1-års OS-raten kun 16-40,7 %, og median OS er så kort som 3,1-10,6 måneder, hvilket tyder på, at effekten af systemisk kemoterapi alene er begrænset . For nylig synes konverteringsbehandling, der kombinerer induktionskemoterapi og en anden operation, at give os spændende resultater. I 2008 inkluderede Ishigami et al. 18 GC-patienter i stadie IV, hvis fjernmetastaser var inoperable, og behandlede dem med kombinationskemoterapi af paclitaxel (PTX) og S-1 hver anden uge. Ni af de 18 patienter havde peritoneale metastaser. Efter kemoterapi i gennemsnit 6 kure blev otte af dem bekræftet som peritoneal dissemination-negative under operationen, og R0-resektionsprocenten nåede op på 88,9 % . Efterfølgende behandlede Okabe et al. 41 GC-patienter med PM ved hjælp af kemoterapi med S-1 plus cisplatin . Efter to cyklusser af kemoterapi opnåede 19 patienter (46 %) komplet respons af peritoneal metastase, og 22 patienter (57,9 %) fik R0-resektion. Hos de 22 patienter, der fik R0-resektion, var 3-årsoverlevelsesraten 58,4 % med en medianoverlevelsestid på 43,2 måneder, hvilket var signifikant længere end for patienterne med ikke-kurativ resektion (12,6 måneder) eller uden kirurgi (10,3 måneder) (P < 0,0001). Derefter evaluerede mange undersøgelser effekten af konverteringsbehandling hos GC-patienter PM, og de fleste af dem fandt, at effektiviteten af konverteringsbehandling var meget bedre end den af systematisk kemoterapi alene . De fleste af patienterne havde imidlertid ikke-resekterbare metastaserende læsioner, herunder PM, og overlevelsesanalysen specifikt for GC med PM kunne ikke udføres på grund af forvirrende data. Derfor er der behov for undersøgelser med fokus på GC med PM og subgruppeanalyse specifikt for GC-patienter med PM i fremtiden (Tabel 1).
Faktisk er både klassifikationen af stadium IV GC og PM af GC kontroversiel, hvilket øger heterogeniteten af forskellige undersøgelser. Hvad angår stadium IV GC, introducerede Kazuya et al. et nyt klassifikationssystem, som primært er baseret på fravær (kategori 1 og 2) eller tilstedeværelse (kategori 3 og 4) af makroskopisk peritoneal dissemination . Med hensyn til PM af GC er TNM-klassifikationen fra The International Union Against Cancer (UICC) det hovedsageligt anvendte klassifikationssystem, som er i overensstemmelse med den japanske klassifikation af gastrisk karcinom nu . For nylig udviklede Fujimura et al. et nyt semikvantitativt scoringssystem for PM . Vi har imidlertid ikke noget svar på, hvilket klassifikationssystem der er mest nyttigt til at lede behandlingen og forudsige prognosen for GC . Derfor er der et presserende behov for et ensartet klassifikationssystem for PM.
Og selv om resultaterne af konverteringsbehandling synes spændende, har nogle forskere stadig nogle tvivl til systematisk kemoterapi: (1) For GC-patienter med PM er målbare læsioner, som er nødvendige i kliniske forsøg for at teste nye midler mod kræft, meget sjældne, så kemoterapeutiske lægemidler specifikt rettet mod PM’er er ikke blevet udviklet (bortset fra nogle få undtagelser ); (2) på grund af plasma-peritoneumbarrieren, som forhindrer en høj koncentration af intravenøse kemoterapeutiske midler i at trænge ind i PM-læsioner i høje koncentrationer, er systemisk kemoterapi måske ikke det bedste valg for GC-patienter med PM. Følgelig kommer en anden tilgang, intraperitoneal (IP) kemoterapi, til klinikeres opmærksomhed.
For nylig har undersøgelser om IP administration af kemoterapeutiske midler også vist opmuntrende progression . IP-kemoterapi er en ideel metode på grund af flere fordele: (1) Lægemidler, der perfunderes intraperitonealt, fungerer straks på både metastaserende læsioner på peritonealoverfladen og de frie tumorceller i peritonealhulen; (2) sammenlignet med intravenøs kemoterapi genererer IP-kemoterapi en højere koncentration af lægemiddel i bughulen; og (3) nogle midler absorberes ikke let i det systemiske kredsløb, hvilket medfører en forlænget halveringstid i bughulen og lavere systemisk toksicitet. Intraperitoneal administration af cisplatin (CDDP) eller mitomycin C (MMC) har vist sig at forlænge overlevelsen af GC-patienter ved at forhindre PM i den adjuvante eller neoadjuvante situation . Nogle andre undersøgelser viste imidlertid, at IP-kemoterapi med MMC eller CDDP ikke gav tilsyneladende terapeutiske virkninger på grund af den hurtige lægemiddelabsorption gennem peritoneum . Omvendt er absorptionen af taxaner (såsom paclitaxel (PTX) og docetaxel (DTX)) på grund af deres store molekylvægt forsinket gennem det lymfatiske system efter indgift i IP. Farmakokinetiske undersøgelser har også bekræftet en forlænget retention af DTX og PTX, når de anvendes intraperitonealt . Derfor er intraperitoneal administration af taxaner blevet anset for at være en lovende metode til at fjerne PM af GC på grund af deres evne til at trænge direkte ind i PM-læsioner . Hidtil er der gennemført mange undersøgelser for at verificere effektiviteten af taxaner i behandlingen af GC-patienter med PM . Yamaguchi et al. rekrutterede 35 GC-patienter med PM og behandlede dem med PTX systematisk og PTX plus S-1 intraperitonealt . Som følge heraf var den samlede responsrate hos de syv patienter med mållæsioner 71 %, og 1-års OS-raten var 77,1 % (95 % konfidensinterval (CI), 60,5-88,1). Malign ascites mindskedes eller forsvandt hos 15 ud af 22 (68 %) patienter. Dette viste, at intraperitoneal S-1 med PTX var effektivt hos patienter med GC, der har makroskopisk peritoneal metastase.
Faktisk har klinikere også uenighed om effektiviteten af IP PTX på den primære læsion. Derfor postuleres kombinations systemisk kemoterapi for at øge effektiviteten af IP PTX regionalt samt kontrollere spredningen af systemisk kræft. Og undersøgelser bekræftede, at kombinationsmodalitet, herunder systemisk kemoterapi og IP-kemoterapi, var effektiv og sikker for GC-patienter med PM . Capecitabin og S-1 er oralt tilgængelige fluoropyrimidiner. Både capecitabin og S-1 viste sig at være veltolereret og lige aktive hos de patienter med fremskreden GC, når de kombineres med oxaliplatin. Da S-1 ikke er almindeligt tilgængeligt på verdensplan, er kombinationen af platinbaseret kemoterapi og capecitabin stadig den mest almindeligt anvendte behandlingsmetode til patienter med fremskreden GC. Chan et al. evaluerede effektiviteten og gennemførligheden af at kombinere ugentlig IP PTX med capecitabin og oxaliplatin (XELOX) i behandlingen af GC-patienter med PM. Som følge heraf blev peritonealcytologien hos 11 patienter (64,7 %) negativ, den mediane OS var 18,8 måneder, og 1-årsoverlevelsesraten var 72,2 %, hvilket viste, at IP PTX og XELOX var effektive regimer i GC med PM.
Selv om højdosisintensitetsbehandling til bughulen kan opnås ved IP-kemoterapi, er dyb indtrængning af lægemidlet i den peritoneale overflade begrænset. Det siges, at hypertermisk intraperitoneal kemoperfusion (HIPEC) kan ændre kræftcellers membranpermeabilitet for at øge optagelsen af antikræftmidler og forbedre kemoterapeutiske midlers indtrængningsafstand med op til 2 mm . Desuden har kombinationen af kemoterapeutiske midler (f.eks. CDDP og mitomycin C) og hypertermisk behandling vist synergistisk cytotoksicitet over for tumorceller. Ni et al. testede effektiviteten af en kombination af lokalregional kemoterapi (HIPEC) og systemisk kemoterapi (intravenøs docetaxel) og fandt, at behandlingsprotokollen var nyttig og gennemførlig, og at den gav tilfredsstillende kliniske resultater (komplet respons eller delvis respons hos 73,2 % af patienterne). I tidligere år har undersøgelser fra asiatiske lande som Kina og Japan støttet brugen af HIPEC og cytoreduktion til GC-patienter med PM . I betragtning af forskelle i genetisk risiko, tumorbiologi, epidemiologi, behandling og screening af GC i vestlige og asiatiske befolkninger evaluerede Badgwell et al. effekten af HIPEC med cisplatin 200 mg og mitomycin C 30 mg hos GC-patienter med PM. Som resultat fandt de, at HIPEC blev godt tolereret, med kort hospitalsophold og lav komplikationsincidens. Endvidere rapporterede de en median OS på 30,2 måneder hos patienter med GC-metastaser begrænset til bughulen, som modtog en multidisciplinær behandlingsmodalitet, herunder HIPEC. Laparoskopisk kirurgi er meget almindelig på grund af dens minimale invasion nu. Teoretisk set er penetrationsafstanden for kræftmidler fra den peritoneale overflade betydeligt kortere ved åben HIPEC udført ved laparotomi end ved laparoskopisk HIPEC (LHIPEC), fordi det intraperitoneale tryk er betydeligt lavere ved åben HIPEC end ved lukket HIPEC. LHIPEC anses derfor for at være langt mere effektiv end åben HIPEC. Og resultatet blev bekræftet af undersøgelsen af Yonemura et al. , som udførte LHIPEC på 53 GC-patienter med PM, og fandt, at LHIPEC er en effektiv foranstaltning til at reducere Peritoneal Cancer Index (PCI) før cytoreduktiv kirurgi. Kitayama et al. mente dog, at HIPEC havde risiko for peritoneal adhæsion, hvilket kan forringe effektiviteten af den fortsatte IP-kemoterapi alvorligt, og derfor anbefalede de ikke brugen af HIPEC (tabel 2).
Generelt set er effekten og sikkerheden af kemoterapeutiske midler tæt forbundet med dosis. Derfor bør den optimale dosis testes for midler, der anvendes i IP-kemoterapi. Ved bestemmelse af den anbefalede dosis (RD) af IP-docetaxel forsøgte Cho et al. med IP-docetaxel på 3 forskellige dosisniveauer (100, 80 eller 60 mg/m2). Som et resultat fandt de, at RD af intraperitoneal docetaxel (100 mg/m2) var effektiv med håndterbare toksiciteter i behandlingen af GC-patienter med PM. Med en medianopfølgningsvarighed på 20,8 måneder hos de overlevende patienter var den progressionsfri overlevelse (PFS) efter 6 måneder op til 69,0 % (95 % CI 53,7-84,3), hvilket oversteg den forud fastsatte procentdel, der var nødvendig for at opfylde undersøgelsens primære resultat. Abdominal smerte var den hyppigste grad 3/4 ikke-hematologiske toksicitet ved IP-kemoterapi. Og forskerne mente, at de hyppige grad 3/4 mavesmerter skyldtes irritation af tarmene forårsaget af IP-kemoterapi . Det kunne imidlertid behandles ved dosisreduktion og behandling med analgetika hos størstedelen af patienterne, og ingen af dem afbrød behandlingen på grund af mavesmerter .
Gastrektomi var en vigtig del af konverteringsbehandlingen. Vigtige aspekter, som f.eks. tidspunkt og metode for operationen og indikationerne, skal dog stadig afklares . Generelt blev gastrektomi foreslået til patienter, der ville tolerere operation, hvis der blev påvist en tydelig effekt af kombinationskemoterapi. Indikationerne for gastrektomi var ingen uoprettelig metastase observeret efter billeddannelsesundersøgelse, tydelig skrumpning eller forsvinden af peritoneal metastase og negative peritoneale cytologiske fund. Almindeligvis blev svaret på PM kontrolleret ved second-look laparoskopi, og tidspunktet for denne blev bestemt i henhold til effekten af kemoterapi og graden af PM før kemoterapi .
Skriv et svar