SEROQUEL XR – Farmakologi quetiapinfumarat

Korttidsforsøg – Voksne

Effektiviteten af SEROQUEL XR til behandling af skizofreni blev påvist i 1 korttidsforsøg, 6-ugers, placebokontrolleret forsøg med 6 uger med fast dosering af stationære og ambulante patienter med skizofreni (n=573), som opfyldte DSM-IV-kriterierne for skizofreni. SEROQUEL XR (en gang dagligt) blev administreret som 300 mg på dag 1, og dosis blev øget til enten 400 mg eller 600 mg på dag 2, eller 800 mg på dag 3. Det primære endepunkt var ændringen fra baseline af den samlede score på Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) ved afslutningen af behandlingen (dag 42). SEROQUEL XR-doser på 400 mg, 600 mg og 800 mg en gang dagligt var overlegen i forhold til placebo i PANSS-total score på dag 42 (studie 1 i tabel 26).

Korttidsforsøg -Ungdomsårige (13-17 år)

Effektiviteten af SEROQUEL XR til behandling af skizofreni hos unge (13-17 år) blev understøttet af et 6-ugers, dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg. Patienter, der opfyldte DSM-IV-diagnosekriterierne for skizofreni, blev randomiseret til en af tre behandlingsgrupper: SEROQUEL 400 mg/dag (n=73), SEROQUEL 800 mg/dag (n=74) eller placebo (n=75). Undersøgelsesmedicinen blev indledt med 50 mg/dag og blev på dag 2 øget til 100 mg/dag (fordelt og givet to eller tre gange om dagen). Efterfølgende blev dosis titreret til måldosis på 400 mg/dag eller 800 mg/dag ved hjælp af trin på 100 mg/dag (fordelt og givet to eller tre gange dagligt). Den primære virkningsvariabel var den gennemsnitlige ændring fra baseline i den samlede Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS). SEROQUEL på 400 mg/dag og 800 mg/dag var overlegen i forhold til placebo med hensyn til reduktion af den samlede PANSS-score (studie 2 i tabel 26).

Vedligeholdelsesforsøg

I et længerevarende forsøg (undersøgelse 3), klinisk stabile voksne ambulante patienter (n=171), der opfyldte DSM-IV-kriterierne for skizofreni, og som forblev stabile efter 16 ugers åben behandling med fleksible doser af SEROQUEL XR (400 mg/dag-800 mg/dag), blev randomiseret til placebo eller til at fortsætte med deres nuværende SEROQUEL XR (400 mg/dag-800 mg/dag) til observation for muligt tilbagefald i den dobbeltblindede fortsættelsesfase (vedligeholdelsesfase). Stabilisering i den åbne fase blev defineret som modtagelse af en stabil dosis SEROQUEL XR og med en CGI-S≤4 og en PANSS-score ≤60 fra begyndelsen til slutningen af denne åbne fase (uden en stigning på ≥10 point i den samlede PANSS-score). Tilbagefald i løbet af den dobbeltblindede fase blev defineret som en ≥30 % stigning i PANSS total score eller CGI-forbedringsscore på ≥6 eller indlæggelse på grund af forværring af skizofreni eller behov for anden antipsykotisk medicin. Patienter på SEROQUEL XR oplevede en statistisk signifikant længere tid til tilbagefald end patienter på placebo (figur 1).

Figur 1: Kaplan-Meier-kurver for tid til tilbagefald af skizofreni (studie 3)

PLA Placebo. QTP Quetiapin. XR Extended-release.

Note: Resultaterne er fra den foreløbige analyse.

Bipolar I lidelse, maniske eller blandede episoder

Voksne

Effektiviteten af SEROQUEL XR i den akutte behandling af maniske episoder blev fastslået i en 3-ugers, placebokontrolleret forsøg (studie 1 i tabel 27) hos patienter, der opfyldte DSM-IV-kriterierne for bipolar I-syndrom med maniske eller blandede episoder med eller uden psykotiske træk (N=316). Patienterne var indlagt på hospitalet i mindst 4 dage ved randomiseringen. Patienter randomiseret til SEROQUEL XR modtog 300 mg på dag 1 og 600 mg på dag 2. Herefter kunne dosis justeres mellem 400 mg og 800 mg pr. dag.

Det primære vurderingsinstrument, der blev anvendt til vurdering af maniske symptomer i disse forsøg, var Young Mania Rating Scale (YMRS), en 11-items kliniker-vurderet skala, der traditionelt anvendes til at vurdere graden af maniske symptomer i et interval fra 0 (ingen maniske træk) til 60 (maksimal score). SEROQUEL XR var overlegen i forhold til placebo med hensyn til reduktion af den samlede YMRS-score ved uge 3.

Effektiviteten af SEROQUEL i behandlingen af akutte maniske episoder blev også fastslået i 3 placebokontrollerede forsøg hos patienter, der opfyldte DSM-IV-kriterierne for bipolar I-syndrom med maniske episoder. Disse forsøg omfattede patienter med eller uden psykotiske træk og udelukkede patienter med hurtigt cyklende og blandede episoder. Af disse forsøg var 2 monoterapi (12 uger) og 1 var tillægsbehandling (3 uger) til enten lithium eller divalproex. De vigtigste resultater i disse forsøg var ændring fra baseline i YMRS-scoren efter 3 og 12 uger for monoterapi og efter 3 uger for tillægsbehandling. Supplerende behandling er defineret som samtidig iværksættelse eller efterfølgende indgivelse af SEROQUEL sammen med lithium eller divalproex.

Resultaterne af forsøgene følger:

Monoterapi

I to 12-ugers forsøg (n=300, n=299), hvor SEROQUEL blev sammenlignet med placebo, var SEROQUEL overlegen i forhold til placebo med hensyn til reduktion af den samlede YMRS-score i uge 3 og 12. Størstedelen af patienterne i disse forsøg, der tog SEROQUEL, blev doseret i et interval mellem 400 mg/dag og 800 mg/dag (forsøg 2 og 3 i tabel 27).

Supplerende behandling

I et 3-ugers placebokontrolleret forsøg blev 170 patienter med bipolar mani (YMRS ≥20) randomiseret til at modtage SEROQUEL eller placebo som supplerende behandling til lithium eller divalproex. Patienterne kan eller må ikke have modtaget et passende behandlingsforløb med lithium eller divalproex før randomiseringen. SEROQUEL var overlegen i forhold til placebo, når det blev tilføjet til lithium eller divalproex alene med hensyn til reduktion af YMRS-total score. Størstedelen af patienterne i dette forsøg, der tog SEROQUEL, blev doseret i et interval mellem 400 mg/dag og 800 mg/dag (undersøgelse 4 i tabel 27).

Børn og unge (10-17 år)

Effektiviteten af SEROQUEL XR til akut behandling af maniske episoder i forbindelse med bipolar I-sygdom hos børn og unge (10 – 17 år) blev ekstrapoleret fra et 3-ugers, dobbeltblindet, placebokontrolleret multicenterforsøg. Patienter, der opfyldte DSM-IV-diagnosekriterierne for en manisk episode, blev randomiseret til en af tre behandlingsgrupper: SEROQUEL 400 mg/dag (n=95), SEROQUEL 600 mg/dag (n=98) eller placebo (n=91). Undersøgelsesmedicinen blev indledt med 50 mg/dag og på dag 2 øget til 100 mg/dag (opdelte doser givet to eller tre gange dagligt). Efterfølgende blev dosis titreret til en måldosis på 400 mg/dag eller 600 mg/dag ved hjælp af trin på 100 mg/dag, givet i delte doser to eller tre gange dagligt. Den primære virkningsvariabel var den gennemsnitlige ændring fra baseline i den samlede YMRS-score. SEROQUEL 400 mg/dag og 600 mg/dag var overlegen i forhold til placebo med hensyn til reduktion af den samlede YMRS-score (studie 5 i tabel 27).

Bipolar lidelse, depressive episoder

Voksne

Effektiviteten af SEROQUEL XR til akut behandling af depressive episoder i forbindelse med bipolar lidelse hos patienter, der opfyldte DSM-IV-kriterierne for bipolar lidelse, blev fastlagt i en 8-ugers, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret undersøgelse (N=280 ambulante patienter). Denne undersøgelse omfattede patienter med bipolar I- og II-forstyrrelse og patienter med og uden et hurtigt cyklende forløb. Patienter, der blev randomiseret til SEROQUEL XR, fik 50 mg på dag 1, 100 mg på dag 2, 200 mg på dag 3 og 300 mg på dag 4 og derefter.

Det primære vurderingsinstrument, der blev anvendt til at vurdere depressive symptomer, var Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS), en 10-items klinikervurderet skala med scoringer fra 0 (ingen depressive træk) til 60 (maksimal score). Det primære endepunkt var ændringen fra baseline i MADRS-score ved uge 8. SEROQUEL XR var overlegen i forhold til placebo med hensyn til reduktion af MADRS-score i uge 8 (undersøgelse 6 i tabel 28).

Effektiviteten af SEROQUEL til behandling af depressive episoder i forbindelse med bipolar lidelse blev fastslået i 2 identiske 8-ugers, randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede studier (N=1045). Disse undersøgelser omfattede patienter med enten bipolar I- eller II-sygdom og patienter med eller uden et hurtigt cyklisk forløb. Patienter, der blev randomiseret til SEROQUEL, fik faste doser på enten 300 mg eller 600 mg en gang dagligt.

Det primære vurderingsinstrument, der blev anvendt til at vurdere depressive symptomer i disse undersøgelser, var MADRS. Det primære endepunkt i begge studier var ændringen fra baseline i MADRS-score ved uge 8. I begge studier var SEROQUEL overlegen i forhold til placebo med hensyn til reduktion af MADRS-score i uge 8 (studie 7 og 8 i tabel 28). I disse studier blev der ikke set nogen yderligere fordel med dosis på 600 mg. For dosisgruppen med 300 mg dosis blev der set statistisk signifikante forbedringer i forhold til placebo i den samlede livskvalitet og tilfredshed relateret til forskellige funktionsområder, som målt ved hjælp af Q-LES-Q(SF).

Underholdsbehandling som supplement til lithium eller divalproex

Effektiviteten af SEROQUEL i vedligeholdelsesbehandling af bipolar I-syndrom blev fastslået i 2 placebokontrollerede forsøg hos patienter (n=1326), der opfyldte DSM-IV-kriterierne for bipolar I-syndrom (forsøg 9 og 10). Forsøgene omfattede patienter, hvis seneste episode var manisk, deprimeret eller blandet, med eller uden psykotiske træk. I den åbne fase skulle patienterne være stabile på SEROQUEL plus lithium eller divalproex i mindst 12 uger for at kunne blive randomiseret. I gennemsnit var patienterne stabiliseret i 15 uger. I randomiseringsfasen fortsatte patienterne behandlingen med lithium eller divalproex og blev randomiseret til at modtage enten SEROQUEL (administreret to gange dagligt i alt 400 mg/dag til 800 mg/dag) eller placebo. Ca. 50 % af patienterne havde afbrudt SEROQUEL-gruppen på dag 280, og 50 % af placebogruppen havde afbrudt på dag 117 af den dobbeltblinde behandling. Det primære endepunkt i disse undersøgelser var tiden til gentagelse af en stemningshændelse (manisk, blandet eller depressiv episode). En stemningshændelse blev defineret som medicinering eller indlæggelse på grund af en stemningsepisode; YMRS-score ≥20 eller MADRS-score ≥20 ved 2 på hinanden følgende vurderinger; eller ophør af studiet på grund af en stemningshændelse.

I begge undersøgelser var SEROQUEL overlegen i forhold til placebo med hensyn til at øge tiden til gentagelse af en stemningshændelse (Figur 2 og Figur 3). Behandlingseffekten var til stede for at øge tiden til gentagelse af både maniske og depressive episoder. Effekten af SEROQUEL var uafhængig af nogen specifik undergruppe (tildelt stemningsstabilisator, køn, alder, race, seneste bipolare episode eller hurtigt cyklende forløb).

Figur 2: Kaplan-Meier-kurver for tid til gentagelse af en stemningshændelse (studie 9)

Figur 3: Kaplan-Meier-kurver for tid til gentagelse af en stemningshændelse (studie 10)

Effektiviteten af SEROQUEL XR som tillægsbehandling til antidepressiva til behandling af MDD blev påvist i to 6-ugers placebokontrollerede forsøg med fast dosering (n=936). SEROQUEL XR 150 mg/dag eller 300 mg/dag blev givet som supplerende behandling til eksisterende antidepressiv behandling hos patienter, der tidligere havde vist et utilstrækkeligt respons på mindst ét antidepressivum. SEROQUEL XR blev administreret som 50 mg/dag på dag 1 og 2 og øgedes til 150 mg/dag på dag 3 for begge dosisgrupper. På dag 5 blev dosis øget til 300 mg/dag i gruppen med fast dosis på 300 mg/dag. Utilstrækkeligt respons blev defineret som at have fortsatte depressive symptomer for den aktuelle episode på trods af brug af et antidepressivt middel i 6 uger ved eller over den minimalt effektive mærkede dosis. Den gennemsnitlige samlede HAM-D-score ved indgangen var 24, og 17 % af patienterne scorede 28 eller derover. Patienterne var i behandling med forskellige antidepressiva før indtræden i undersøgelsen, herunder SSRI’er (paroxetin, fluoxetin, sertralin, escitalopram eller citalopram), SNRI’er (duloxetin og venlafaxin), TCA’er (amitriptylin) og andre midler (bupropion).

Det primære endepunkt i disse forsøg var ændring fra baseline til uge 6 i Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS.), SEROQUEL XR 300 mg en gang dagligt som supplerende behandling til anden antidepressiv behandling var overlegen i forhold til antidepressivt middel alene med hensyn til reduktion af MADRS total score i begge forsøg. SEROQUEL XR 150 mg en gang dagligt som supplerende behandling var overlegen i forhold til antidepressiv behandling alene med hensyn til reduktion af den samlede MADRS-score i ét forsøg (forsøg 1 og 2 i tabel 29).