CASE REPORT

En 70-årig mand med refraktær akut myeloid leukæmi blev indlagt i forbindelse med et forsøg med et undersøgende kemoterapeutisk middel, elacytarabin. Ni dage efter påbegyndt behandling udviklede han feber, abdominalsmerter og hypotension i forbindelse med neutropeni, hvilket krævede indlæggelse på intensivafdelingen (ICU). Abdominal computertomografi viste fund, der var i overensstemmelse med typhlitis, og i blodkulturer voksede Enterobacter cloacae, der var modtagelig for alle testede midler, methicillinmodtagelig Staphylococcus aureus og Clostridium septicum. Han blev behandlet med intravenøs vancomycin og piperacillin-tazobactam og viste klinisk bedring og udryddelse af bakteriæmien.

Ten dage efter den første bakteriæmi udviklede han en anden episode med feber og mavesmerter i forbindelse med fortsat neutropeni, og det blev konstateret, at han havde en delvis tyndtarmsobstruktion. Han fik 3 dages empirisk meropenem, men dette blev ændret til trimethoprim-sulfamethoxazol (TMP-SMX), efter at blodkulturer viste Stenotrophomonas maltophilia. Feber og bakteriæmi forsvandt, men en knoglemarvsbiopsi afslørede refraktær leukæmi. Meropenem blev genstartet 1 uge senere på grund af ny feber, men kulturer fra den dag var negative.

På hospitalsdag 30, 2 dage efter genstart af meropenem, udviklede han akut dyspnø og abdominalsmerter uden feber. Ved undersøgelsen var han i åndedrætsbesvær og var sløv, takykardi, hypotensiv og hypoxisk. Åndedrætslydene var svækkede i det nederste højre lungefelt, og hans abdomen var udspilet og ømt. Laboratorieundersøgelser viste et antal hvide blodlegemer på 100 celler/μl, et antal blodplader på 8.000 celler/μl og en total bilirubinværdi på 4,4 mg/dl. Røntgenbilleder af thorax og abdomen viste en højresidig pleuraeffusion og mangel på tarmgas.

Han udviklede hurtigt respirationssvigt og krævede endotracheal intubation og mekanisk ventilation. Der blev iværksat vasopressorer på grund af vedvarende hypotension trods væskeoplivning. Hans centrale venekateter (CVC) blev fjernet, og et nyt CVC blev indsat. Der blev udtaget tre sæt blodkulturer, og linezolid, amikacin og micafungin blev tilføjet empirisk til meropenem og TMP-SMX. Alle tre sæt blodkulturer var positive inden for 16 timer for Gram-negative stænger. Han fortsatte med meropenem, amikacin og TMP-SMX, men udviklede akut nyresvigt og forværring af leverskader og forblev respiratorafhængig. På grund af hans dårlige prognose som følge af refraktær leukæmi og multiorgansystemsvigt blev de understøttende foranstaltninger trukket tilbage. Han døde 4 dage efter sin akutte dekompensation, på hospitalsdag 34.

De gramnegative stænger blev identificeret som meropenem-resistente Enterobacter gergoviae. Isolatet var en mucoid laktosefermenter, der var oxidase- og indol-negativ. Enterobacter gergoviae blev identificeret ved hjælp af et Vitek2 GN-kort (produkt nr. 21341; bioMérieux, Durham, NC) med 100 % match og ved hjælp af API-20E (bioMérieux) med 99,9 % match. Isolatets identitet blev bekræftet i to eksemplarer ved matrix-assisteret laser desorptionsionisering-tids-flyvningsmassespektrometri (MALDI-TOF MS) (Bruker Biotyper; Bruker Daltonics Inc, Billerica, MA) med en høj logscore på 2,315 på direkte udstrygning og ved sekventering af 16S ribosomal DNA i fuld længde (1).

Ud over at være meropenem-resistent var E. gergoviae-isolatet fra blodbanen også resistent over for piperacillin-tazobactam, aztreonam, cefepime og trimethoprim-sulfamethoxazol. Den var modtagelig over for levofloxacin, gentamicin, amikacin og tigecyclin. Selv om der ikke findes nogen grænseværdier fra Clinical and Laboratory Standards Institute for polymyxin B og Enterobacteriaceae, blev grænseværdien for modtagelighed på <2 μg/ml, som er godkendt for Pseudomonas aeruginosa og Acinetobacter spp. anvendt, og isolatet blev rapporteret som modtageligt for polymyxin B. De fuldstændige resultater af antimikrobielle modtagelighedstests er vist i tabel 1. Den indledende NucliSENS EasyQ Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC) realtids-nukleinsyresekvensbaseret amplifikation (NASBA) viste, at denne stamme var positiv for KPC-genet (NucliSENS EasyQ; bioMérieux). Yderligere PCR og sekventering viste, at isolatet indeholdt gener, der kodede for KPC-3 og TEM-1, men at det var negativt for gener, der kodede for andre β-lactamaser, herunder NDM, VIM, IMP, OXA-48, CTX-M, SHV og AmpC’er (2-4).

Se denne tabel:

  • Se inline
  • Se popup
Tabel 1

Resultater af antimikrobielle modtagelighedstests for KPC-producerende Enterobacter gergoviae

KPC er en plasmidmedieret Ambler klasse A carbapenemase, der hydrolyserer carbapenemer og alle andre β-lactam antimikrobielle stoffer. KPC-producerende Enterobacteriaceae (KPC-E) besidder også typisk gener, der giver resistens over for andre antimikrobielle klasser, der anvendes til behandling af gramnegative infektioner. Mange KPC-E-isolater er således kun modtagelige over for polymyxin og tigecyclin (5). KPC blev første gang rapporteret i 2001 fra et isolat fra North Carolina (6). I løbet af det seneste årti har KPC-producenter spredt sig i hele USA og globalt og er blevet den dominerende mekanisme for carbapenemresistens blandt Enterobacteriaceae (7). Selv om KPC’er oftest er blevet identificeret fra K. pneumoniae-isolater, er de også blevet rapporteret hos andre Enterobacteriaceae, herunder Escherichia coli (8), Klebsiella oxytoca (9), Serratia marcescens (10), Proteus mirabilis (11), Citrobacter freundii (10) og Salmonella enterica subsp. enterica serovar Cubana (12). KPC’er er også blevet stadig mere almindelige blandt isolater af Enterobacter cloacae og Enterobacter aerogenes (13). Der er imidlertid kun få rapporter om KPC hos andre arter af Enterobacter.

Og selv om Enterobacter-arter er blandt de mest almindelige årsager til Gram-negative infektioner i sundhedsvæsenet (14), er E. gergoviae et ualmindeligt patogen hos mennesker. E. gergoviae blev første gang beskrevet i 1976 og findes forskellige steder i miljøet, herunder i spildevand, jord og fødevarer (15). Den er også blevet identificeret i fordærvede kosmetiske produkter (16). I en undersøgelse af 399 Enterobacter-isolater, der forårsagede bakteriæmi på 48 medicinske centre i USA, Canada og Latinamerika, var kun 2 (0,5 %) E. gergoviae (17). Offentliggjorte rapporter om infektioner forårsaget af E. gergoviae omfatter bakteriæmier hos nyfødte og hos en HIV-inficeret intravenøs stofmisbruger (18, 19), infektioner i de nedre luftveje hos et spædbarn og hos en patient med metastatisk lungekræft (20, 21), nosokomiale urinvejsinfektioner (15), osteomyelitis (22) og traumatisk endofthalmitis (23). Størstedelen af de inficerede patienter i disse rapporter havde et svækket immunsystem på grund af ekstrem alder, HIV-infektion eller malignitet.

Enterobacter gergoviae-isolater er typisk resistente over for penicillin og oxacillin og er ofte resistente over for cefoxitin. De producerer dog lavere niveauer af β-lactamase end mange andre Enterobacter-arter og er ofte modtagelige over for ampicillin og 1. generations cefalosporiner (24, 25). Denne rapport er den første, der beskriver en klinisk betydelig infektion forårsaget af KPC-producerende E. gergoviae. Så vidt vi ved, er der kun rapporteret om ét KPC-producerende E. gergoviae-isolat, og dette var en del af et overvågningsprogram, som ikke omfattede kliniske oplysninger (10). Den fortsatte overførsel af blaKPC mellem bakterieslægter og -arter udgør en alvorlig udfordring for klinikere og infektionsforebyggelsespersonale.

Patienten i denne rapport havde flere faktorer, der er forbundet med en øget risiko for infektion med en KPC-producerende organisme, herunder et nyligt ophold på intensivafdelingen, nyligt brug af carbapenemer og en langvarig indlæggelse (26, 27). KPC-producerende organismer er endemiske på hospitaler i New York City (28) og er særligt almindelige på intensivafdelinger på vores hospital, hvor 18 % af K. pneumoniae-isolaterne og 16 % af Enterobacter cloacae-isolaterne er meropenemresistente. Således erhvervede denne patient sandsynligvis sin KPC-producerende E. gergoviae-infektion under sit ophold på intensivafdelingen.

Neutropeniske patienter med hæmatologiske maligniteter er dybt immunsvækkede og er derfor i risiko for invasive infektioner på grund af ualmindelige patogener med begrænset virulens, såsom E. gergoviae. Fremkomsten af KPC i disse opportunistiske patogener udgør en yderligere trussel mod disse immunkompromitterede værter. I mangel af øjeblikkelig behandling med aktivitet mod det inficerende isolat har neutropeniske patienter med gramnegativ bakteriæmi høje dødelighedsprocenter (29). Bredspektret β-lactamer, som er midler, der inaktiveres af KPC, anbefales til empirisk behandling af feber hos neutropeniske patienter (30). Neutropeniske patienter med bakteriæmi på grund af KPC-producerende organismer har således typisk lange forsinkelser, før de modtager aktiv behandling, og en mortalitetsrate på næsten 70 % (31). Patienten i denne rapport modtog empirisk amikacin, som havde in vitro-aktivitet mod hans inficerende isolat. Han døde dog stadig af septisk chok inden for 4 dage efter bakteriæmiens opståen. Aminoglykosider udviser ringe effektivitet som monoterapi hos neutropeniske patienter med gramnegativ bakteriæmi og er ikke konsekvent aktive mod KPC-E (5, 32).

Nye strategier er nødvendige for at bekæmpe den nye trussel, som KPC-E udgør for neutropeniske patienter. En strategi, der bør overvejes i institutioner, hvor KPC-E er endemisk, er at identificere neutropeniske patienter, der er i høj risiko for KPC-E-infektion, som f.eks. patienten i denne rapport, og tilføje et polymyxin til deres empiriske antimikrobielle regime, mens man afventer bloddyrkningsresultater, når de præsenterer sig med sepsis. Der er imidlertid behov for flere data om risikofaktorer for KPC-E-infektion i denne population, før denne strategi kan gennemføres med succes. Fremkomsten af KPC-E hos neutropeniske patienter understreger også behovet for forbedret molekylær diagnostik til hurtig identifikation af disse og andre multidrug-resistente patogener og nye antimikrobielle midler med aktivitet mod KPC-E.