Som intern læge og lungemedicinsk/kritisk behandler var jeg vild med fluorokinoloner. De var effektive, nemme at ordinere og havde 100 % oral biotilgængelighed (afsløring: jeg fik et par Avelox-traumaskærer i den periode)(1). Imidlertid har arbejdet på fuld tid på intensivafdelingen tvunget mig til at indse, at disse lægemidler ikke er så vidunderlige for kritisk syge.

Ræsonnement nr. 1: Stigende resistens begrænser brugen af fluorokinoloner som monoterapi ved sepsis

Ironisk set har fordelene ved fluorokinoloner også været deres akilleshæl (uden ordspil). Fluorokinoloner er de hyppigst anvendte antibiotika nr. 1 blandt ambulante receptudstedere og administreres bredt for alt fra divertikulitis til forkølelse (Douros 2015). Denne succes har givet næring til den hurtige fremkomst af antibiotikaresistens (Asenio 2011):

Der var engang, at fluorokinoloner kunne anvendes som monoterapi til urosepsis. Ciprofloxacin plus metronidazol (“Cipro-Flagyl”) blev anvendt til abdominal sepsis. De fleste antibiogrammer viser imidlertid nu, at fluorokinolonerne kun dækker ~75 % af E. Coli (det mest almindelige gramnegative patogen; Rotschafer 2011). Dermed kan man ikke længere stole på fluoroquinoloner til dækning af gramnegative bakterier.

Empirisk terapi med fluoroquinoloner som det primære eller eneste middel bør være yderst begrænset -Rotschafer 2011 Critical Care Clinics

Ræsonnement #2: Fluoroquinoloner tilføjer lidt til beta-lactam-antibiotika, når de anvendes til dobbeltdækning af pseudomonas

Vi kan måske ikke bruge fluoroquinoloner som monoterapi. Men vi kan stadig kombinere dem med en beta-lactam for at dobbeltdække pseudomonas, ikke sandt? Lad os f.eks. antage, at piperacillin-tazobactam dækker 90 % af pseudomonas og ciprofloxacin dækker 70 % af pseudomonas. Så skulle kombinationen af ciprofloxacin og piperacillin-tazobactam dække 97 %!

Fej. Desværre er de bakterier, der er resistente over for piperacillin-tazobactam, ikke 70% tilbøjelige til at reagere på ciprofloxacin. Der er ofte tale om multiresistente organismer, så deres følsomhed over for ciprofloxacin er meget lavere, måske ~20%. Derfor øger tilføjelse af ciprofloxacin til piperacillin-tazobactam ikke din dækningsgrad fra 90 % til 97 %, men øger den kun marginalt (f.eks. fra 90 % til 92 %).

Et indlæg, der yderligere diskuterer vildfarelsen med dobbeltdækning med en fluoroquinolon, findes her. Med tiden vil enhver marginal fordel ved dobbeltdækning fortsat svinde ind, efterhånden som fluorkinolonresistensen stiger.

Ræsonnement #3: Fluorquinoloner fremkalder fremkomsten af multiresistente bakterier

De fleste antibiotika selekterer for resistens mod sig selv (f.eks. vancomycin selekterer for vancomycin-resistente enterokokker). Det er ikke overraskende. Fluorquinoloner har imidlertid også en særlig tendens til at skabe bakterier, der er resistente over for andre antibiotika. Fluorokinoloner selekterer f.eks. for MRSA, gramnegative bakterier med udvidet spektrum beta-lactamaseproduktion og carbapenemresistente enterobacteriaceae (CRE, en meget frygtet “superbakterie”) (Falagas 2007, Charbonneau 2006). Jeg har set dette ske: en patient, der blev indlagt fra lokalsamfundet, udviklede CRE efter omfattende antibiotikabehandling, herunder fluorokinoloner, på et hospital, der tidligere var fri for CRE.

Fluorokinoloner er velkendt for at fremskynde clostridium difficile-infektion, og nogle epidemier tilskrives dem (Pepin 2005). En meget virulent NAP-1-stamme af clostridium difficile er specifikt blevet sat i forbindelse med brug af fluorokinolon (Vardakas 2012). Risikoen for clostridium difficile fra fluorokinoloner kan dog være lavere end risikoen fra clindamycin eller cefalosporiner (Slimings 2014).

På grund af bivirkninger, fremkomst af antimikrobiel resistens og udvælgelse af potentielle patogener synes kinoloner ikke at være egnede til vedvarende brug på hospitaler som “arbejdshest”-antibiotikabehandling -Paiva 2015 Critical Care Medicine

Ræsonnement #4: Der er ofte bedre tilgange til “penicillinallergi”

Traditionelt var en vigtig drivkraft for anvendelse af fluorokinoner “penicillinallergi”.” For eksempel ville enhver patient, der blev indlagt med lungebetændelse med penicillinallergi, automatisk blive behandlet med levofloxacin. I løbet af de sidste mange år har der været en stigende erkendelse af, at der kun er ringe krydsreaktion mellem penicillin og tredje- eller fjerdegenerations cefalosporiner (Campagna 2012). Dette eliminerer ofte begrundelsen for at bruge en fluorokinolon.

Rgrund nr. 5: Delirium

Fluorokinoloner har længe været anerkendt for at forårsage delirium. De antagoniserer direkte de hæmmende GABA-receptorer og stimulerer de excitatoriske NMDA-receptorer, hvilket aktiverer hjernen. Dette kan forårsage søvnløshed, agiteret delirium og krampeanfald (Chowdhry 2015). Selv om dette kun er rapporteret hos ~1 % af patienterne, kan det være mere problematisk blandt kritisk syge patienter, som er i høj risiko for delirium (Douros 2015).

Ræsonnement nr. 6: Ny sort boks advarsel for vedvarende neurologiske abnormiteter

Fluoroquinoloner kan sjældent forårsage et syndrom med vedvarende perifer neuropati, der undertiden er forbundet med svaghed og delirium (Cohen 2001). Dette kan medføre svækkelse, der varer i måneder til år. FDA har for nylig udsendt en sort boks advarsel vedrørende denne komplikation, hvori det hedder:

FDA har bestemt, at fluoroquinoloner bør forbeholdes til brug hos patienter, som ikke har andre behandlingsmuligheder for akut bakteriel sinusitis, akut forværring af kronisk bronkitis og ukomplicerede urinvejsinfektioner, fordi risikoen for disse alvorlige bivirkninger generelt opvejer fordelene hos disse patienter. For nogle alvorlige bakterieinfektioner opvejer fordelene ved fluorokinoloner risikoen, og det er hensigtsmæssigt, at de fortsat er tilgængelige som en terapeutisk mulighed.

Dette kan være særlig problematisk på intensivafdelingen af to grunde:

  1. I en intuberet og bedøvet patient ville det være umuligt at stille en hurtig diagnose af en patient med fluorokinolontoksicitet. Dette ville forhindre hurtig seponering, hvis der skulle opstå toksicitet.
  2. Kritisk syge patienter er i øget risiko for kritisk sygdomsneuropati, en multifaktoriel proces, som kan være alvorlig. Det er muligt, at fluorokinoloninduceret neurotoksicitet kan være mere problematisk i denne sammenhæng.

Dette er ikke gået ubemærket hen hos advokater for lægelig fejlbehandling:

Så slemt er fluorokinoloner dog ikke

I retfærdighedens navn er fluorokinoloner generelt meget effektive, og toksicitet er ualmindeligt. I situationer, hvor fluoroquinoloner er det bedste antibiotikavalg, bør de bestemt anvendes. Min indvending mod fluoroquinoloner er ikke, at de er onde, men snarere at der normalt findes bedre alternativer på intensivafdelingen. Nytteværdien af fluorokinoloner er sandsynligvis større blandt ambulante patienter, blandt hvem mange af ovenstående overvejelser er mindre relevante.

Fluorokinoloner er generelt ikke særlig nyttige blandt kritisk syge patienter af flere grunde:

  1. Resistens forringer muligheden for at bruge fluorokinoloner som monoterapi mod sepsis.
  2. Fluorkinoloner tilføjer meget lidt til beta-lactamer, hvilket gør “dobbeltdækning” med en fluorkinolon ineffektiv.
  4. Fluorkinoloner er bemærkelsesværdige for deres evne til at avle multiresistente organismer og clostridium difficile.
  5. De fleste patienter med “penicillinallergi” kan sikkert behandles med en tredje- eller fjerdegenerations cefalosporin frem for fluoroquinolon.
  6. Fluoroquinoloner blokerer GABA-receptorer og stimulerer NMDA-receptorer, hvilket kan forårsage delirium og krampeanfald.
  7. FDA har for nylig udsendt en boksadvarsel om, at fluorkinoloner kan forårsage en vedvarende, invaliderende perifer neuropati.
Mere information:
  • FDA Drug Safety Communication 7/26/2016
  • Dobbeltdækning af gramnegative med et fluorkinolon? (PulmCrit)
Notes
  1. Dette skete for over fem år siden. I øjeblikket har jeg ingen interessekonflikter og har ikke accepteret noget fra pharma i årevis.

Billedkreditter: Insektbillede fra Wikipedia her, dinosauriebillede her.

  • Author
  • Recent Posts
Social Me

Josh er skaberen af PulmCrit.org. Han er lektor i lunge- og kritisk medicin ved University of Vermont.

Social Me

Sidste indlæg af Josh Farkas (se alle)
  • PulmCrit Wee – MENDS2:Fentanyl eller fentanyl til sedation hos mekanisk ventilerede voksne med sepsis – 2. februar 2021
  • PulmCrit Wee – Opfølgningsundersøgelse af Bamlanivimab afslører statistisk chikane – 26. januar 2021
  • IBCC – Revideret COVID-kapitel med fokus på ICU & stepdown management – 25. januar 2021