Diskussion

Rimegepant 75 mg oral tablet og erenumab 70 mg og 140 mg subkutan injektion har vist effekt i separate randomiserede kontrollerede kliniske forsøg til henholdsvis akut og forebyggende behandling af migræne.3,-,5 Responsen på erenumab hos disse patienter synes at være typisk. Men med historier med langvarig polyfarmaci med akut medicinering var begge patienter i risiko for at mislykkes i den forebyggende behandling. Mens initieringen af erenumab reducerede MMD’erne, gjorde indledningen af behandlingen med rimegepant det muligt for den første patient at afslutte 22 års akut behandling med et koffeinholdigt kombinationsanalgetikum. Den anden patient eliminerede næsten daglig brug af 2 injicerbare lægemidler: et IM ikke-steroidalt antiinflammatorisk lægemiddel og et IM antinauseantum. På lang sigt vil reduktionen af anfaldsfrekvensen og elimineringen af regelmæssig, hyppig brug af flere akutte lægemidler sandsynligvis være af væsentlig klinisk betydning for disse patienter.

Den profil af fordele, der er set i kliniske forsøg og erfaringer med rimegepant og erenumab, har en tendens til at ligne dem, der er beskrevet heri, og tyder på, at begge forbindelser vil få en meningsfuld rolle i migrænearmeringssystemet. Fordelene ved deres samtidige anvendelse kan indebære additive virkninger og kan generaliseres til andre kombinationer af anti-CGRP-midler med forskellige molekylære mål. Da der er tale om en lille case-serie, giver denne undersøgelse klasse IV-bevis for, at en kombination af rimegepant og erenumab kan give effektiv og sikker behandling af patienter med en historie af refraktær migræne.

Da begge disse antimigrænemidler er rettet mod CGRP-receptoren, er det ukendt, hvilken eller hvilke mekanismer der ligger til grund for de akutte og forebyggende behandlingsfordele, der ses under samtidig behandling. Det er usandsynligt, at forskelle i affinitet er en faktor, fordi begge molekyler udviser samme høje (20-30 pmol/L) affinitet for den humane CGRP-receptor.6,7 I modsætning hertil er det i betragtning af disse 2 midlers forskellige fysiske størrelse tænkeligt, at de terapeutiske fordele ved samtidig administration kan involvere funktionel antagonisme af en pulje af CGRP-receptorer, der er lettere tilgængelige for den 280× mindre rimegepant (0,53 kDa) end for den biologiske antagonist erenumab (≈150 kDa). For eksempel er membranbundne CGRP-receptorer kendt for at internalisere til endosomer efter CGRP-agoniststimulering.8,9 Mekanistiske undersøgelser i celle- og dyreadfærdsassays har vist, at disse internaliserede CGRP-receptorer fortsat kan fortsætte med aktivt at drive CGRP-medierede smertesignaler.10 I betragtning af, at den afkortede peptidantagonist CGRP (8-37), der er konjugeret til kolesterol med henblik på endosomspecifik målretning, kan undertrykke CGRP-medieret endosomal signalering og hæmme både cellulære signaler og smertereaktioner hos dyr,10 er det muligt, at en differentieret evne for små molekyler vs. mAbs til at trænge ind i celler og engagere endosomale CGRP-receptorer kan være en faktor. Rimegepants lipofilitet (logD 2,08) og iboende membranpermeabilitet6 ville give potentiel let adgang til endosombundne CGRP-receptorer, uanset om neuropeptidet CGRP er til stede eller fraværende. I modsætning hertil lokaliseres hverken receptor-målrettede eller ligand-målrettede CGRP mAbs med internaliserede CGRP-receptorer i tilstedeværelse af CGRP9 . Dette kan præsentere en situation under migræneanfald (hvor CGRP-niveauerne er mest forhøjede11 ), hvor de 2 midler har differentiel adgang til en endosombundet CGRP-medieret smertesignalvej, og rimegepant kan give yderligere fordele i forhold til igangværende mAb-behandling.

Et yderligere bevis for differentiel intracellulær virkning kommer fra funktionelle antagonismestudier af CGRP-medieret signalering via cyklisk adenosinmonofosfat (cAMP). På trods af deres sammenlignelige bindingsaffinitet for den humane CGRP-receptor er erenumab 16 × mindre potent end rimegepant ved antagonisme af cAMP-signalering i helcelleassays.6,7 Følgelig kan en additiv fordel ved kombinationsbehandling stamme fra øget hæmning af CGRP-medierede intracellulære cAMP-signaleringskaskader.

Alternativt kan de observerede terapeutiske virkninger være relateret til forskellig receptorkinetik af CGRP-småmolekyler og CGRP mAbs. Rimegepant har vist evnen til at opretholde CGRP-receptorantagonisme in vivo hos primater, selv når de gentagne gange udfordres af IV CGRP-bolustilførsel,6 mens CGRP mAbs’ evne til at modstå fortrængning ved gentagne bølger af CGRP-frigivelse er ukendt. Forskelle i CGRP-receptoromsætning eller CGRP-receptorinternalisering i tilstedeværelsen af små molekylære bindinger vs. store antistofbindinger kan også være involveret.8,9

Da rimegepant har 65× højere affinitet for den humane CGRP-receptor vs. amylin-1 (CTR/RAMP1)-receptoren, kan den potentielle involvering af amylin-1-receptoren synes mindre sandsynlig, fordi et eventuelt engagement ville være meget mindre end for CGRP-receptorhæmning. Ikke desto mindre er dette et potentielt punkt, hvor der er forskel på de to molekyler; erenumab er rapporteret ikke at hæmme amylin-1,7 selv om der endnu ikke er fremkommet en endelig årsagssammenhæng mellem amylin-1-receptorhæmning og migræne.

Der vil være behov for yderligere undersøgelser for at afgøre, om disse eller andre forskelle er de primære drivkræfter bag effektiviteten af kombinationsbehandling med rimegepant og erenumab.

Dette er den første kliniske rapport, der beskriver samtidig brug af anti-CGRP-behandlinger til akut og forebyggende behandling hos patienter med migræne. Selv om CGRP-antagonistantistoffer har vist effektivitet med hensyn til at reducere anfaldsfrekvensen, oplever de fleste personer, der reagerer, gennembrudsanfald og har fortsat behov for akut behandling. Rimegepant 75 mg oral tablet synes at være nyttig som en akut behandling af migræneanfald, der opstår under forebyggende behandling med CGRP-antagonistantistoffer. De potentielle mekanismer, der ligger til grund for disse fordele, er fortsat ukendte. Dette spørgsmål og andre bør undersøges i fremtidig forskning.

Biohaven Pharmaceuticals vil give adgang til afidentificerede data på patientniveau, som ligger til grund for resultaterne i denne artikel, som svar på videnskabeligt gyldige forskningsforslag. Data fra denne undersøgelse, herunder undersøgelsesprotokollen, vil blive stillet til rådighed fra 9 måneder og indtil 24 måneder efter offentliggørelsen af denne artikel. Biohaven vil overveje anmodninger fra kvalificerede forskere om at få adgang til dataene. Forslag skal rettes til den tilsvarende forfatter. Biohaven vil gennemgå anmodningen ved hjælp af et internt udvalg bestående af Biohaven-kolleger, der er ansvarlige for programmet, herunder en kliniker, en statistiker og en datadelingsmedarbejder. Biohaven vil gøre en rimelig indsats for at imødekomme alle anmodninger om data til legitime forskningsformål, men der kan være tilfælde, hvor det ikke er muligt at hente eller levere data, f.eks. i forbindelse med patienters privatliv, krav om tilladelser, kontraktlige forpligtelser og interessekonflikter. Alle, der modtager adgang til data, skal indgå en aftale om brug af data, som Biohaven stiller til rådighed, og som indeholder de vilkår, hvorunder dataene stilles til rådighed.