Postmenopausal hormonbehandling | GLOWM

Metabolisk

Patienter med højrisikofaktorer skal være særligt opmærksomme, når østrogenbehandling overvejes. Metaboliske kontraindikationer for østrogenbehandling omfatter kronisk nedsat leverfunktion, akut vaskulær trombose (med eller uden emboli) og neurophthalmologisk vaskulær sygdom. Østrogener kan have negative virkninger på nogle patienter med krampeanfald, familiære hyperlipidæmi (høje triglycerider) og migræne.

Pancreatitis og alvorlig hypertriglyceridæmi kan fremskyndes ved indgivelse af oral østrogen til kvinder med forhøjede triglyceridniveauer.147 Hos kvinder med triglyceridniveauer mellem 250 og 750 mg/dl bør østrogen gives med stor forsigtighed, og en ikke-oral administrationsvej er at foretrække. Triglyceridresponset er hurtigt, og der bør opnås et gentagelsesniveau om 2-4 uger. Hvis den er forhøjet, skal hormonbehandlingen afbrydes. Et niveau på mere end 750 mg/dl udgør en absolut kontraindikation for østrogenbehandling. Selv om triglyceridniveauer i normalområdet ikke blev påvirket af gestagener i PEPI-forsøget, kan et overdrevent triglyceridrespons på østrogen dæmpes af et gestagen, især et gestagen af 19-nortestosteronfamilien, og derfor bør den daglige kombinationsbehandlingsmetode overvejes for kvinder med forhøjede triglycerider.

Fysiologisk og epidemiologisk dokumentation tyder på, at østrogenbrug øger risikoen for galdeblæresygdom. I WHI havde både E+P- og E alene-grupperne en højere forekomst af samlede galdeblærehændelser (for E alene: HR 1,67, 95 % CI 1,35-2,06; for E + P: HR 1,59, 95 % CI 1,28-1,97).148 Cholecystitis, cholelithiasis og cholecystectomi var alle mere udbredt hos kvinder randomiseret til aktivt hormon sammenlignet med placebo; anden galdesygdom var ikke mere udbredt. NHS og andre observationelle kohortestudier viser, at oral østrogenbehandling kan medføre en 1,5 til 2,0 gange øget risiko for galdeblæresygdom.149, 150 Risikoen for cholecystektomi steg med dosis og varighed af brugen og blev set at fortsætte i 5 eller flere år efter ophør med behandlingen.

Den rutinemæssige, periodiske brug af blodprøver er ikke omkostningseffektiv, og en omhyggelig overvågning af forekomsten af symptomer og tegn på galdevejssygdom vil være tilstrækkelig. Dette potentielle problem kan være begrænset til oral behandling, fordi ikke-orale østrogenadministrationsveje ikke synes at øge den biliære kolesterolmætning (et lithogent respons) i modsætning til oral behandling.151

Vægtøgning

Den vægtøgning, som mange midaldrende personer oplever, er i høj grad et resultat af livsstilen, specielt balancen mellem kostindtag og motion. Vægtforøgelse hos kvinder i overgangsalderen skyldes ikke nødvendigvis de hormonelle ændringer, der er forbundet med overgangsalderen.152 Den store Rancho Bernardo prospektive kohorteundersøgelse og det randomiserede kliniske PEPI-forsøg viser, at hormonbehandling med eller uden progestin ikke er forbundet med øget kropsvægt.153, 154 I PEPI-forsøget tog de hormonbehandlede grupper mindre på i vægt end placebogruppen. I den multietniske kohorte i Study of Women’s Health Across the Nation (SWAN) viste en longitudinal evaluering af vægtøgning, at igangsættelse af hormoner før den sidste menstruationsperiode var forbundet med en større sandsynlighed for vægtøgning (OR 2,94, 95 % CI 1,14-7,58), ligesom kirurgisk menopause (OR 5.07, 95 % CI 2,29-11,02).155 Lavt sexhormonbindende globulin (SHBG) og højt testosteron- eller frit androgenindeks er blevet forbundet med metabolisk syndrom156 og risiko for fedme; en nyere analyse af SWAN-data viser imidlertid, at adipositeten går forud for hormonændringerne.157

Det er blevet foreslået, at østrogen (med eller uden progestin) forhindrer tendensen til at øge det centrale kropsfedt med alderen. Der er begrænset dokumentation for, at dette er tilfældet. Undersøgelser, der anvender nyere teknikker til måling af kropsfedtkammeret, kan måske bidrage til at løse dette spørgsmål.

Venøs trombose

Farmakologiske doser af østrogen (orale præventionsmidler) er forbundet med en øget risiko for venøs trombose. Virkningen af de lavere doser, der administreres til postmenopausale kvinder med og uden gestagen, synes at afhænge af dosis, det nøjagtige hormonpræparat, der gives, og indgiftsvejen. På grund af den relative sjældenhed kan venøs tromboemboli (VTE) kun tilskrives hormonbrug på pålidelig vis i forbindelse med et stort, randomiseret, kontrolleret forsøg. I WHI resulterede brugen af østrogen plus gestagen i et hazard ratio på 2,13 (95 % CI 1,39-3,25) for lungeemboli.1 WHI-resultaterne er generelt i overensstemmelse med Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS)-forsøget158 og med NHS), hvor risikoen for lungeemboli var fordoblet hos de nuværende hormonbrugere.159 Risikoen falder til et ikke-signifikant niveau inden for et år efter hormonafbrydelsen.4

I WHI’s østrogen only-arm var risikoen for lungeemboli ikke signifikant forøget.2 Dette resultat antyder, at gestagenet kan spille en rolle for risikoen for lungeemboli. På den anden side var de samlede VTE’er fortsat høje hos de kvinder, der kun tog østrogen, hvilket tyder på, at kvinder, der tidligere har fået foretaget hysterektomi, har karakteristika, der giver dem en højere VTE-risiko, uanset om de bliver behandlet med østrogen eller ej. I situationer, hvor østrogen kan gives alene, er bekymringen for en lægemiddelrelateret VTE derfor minimeret, men der bør altid opfordres til overvågning med henblik på denne potentielt livstruende komplikation. I en stor metaanalyse af postmenopausale hormonbrugere øgede transdermal østradiol ikke VTE-risikoen, i modsætning til oral østrogen, som var forbundet med en ca. fordobling af risikoen.22

Hvad er det endelige budskab til klinikere og patienter? Den personlige VTE-risiko er lav på grund af den lave hyppighed af denne hændelse (ca. 1/10.000 til 1/15.000). Hvis den relative risiko fordobles, vil dette øge forekomsten af venøs tromboemboli til ca. et tilfælde pr. 5.000 kvinder pr. år med hormonbrug. VTE medfører en risiko for dødelighed på 1 %, og baggrundsrisikoen for VTE stiger med alderen. Det er klogt at holde sig til anbefalingen om “lavest mulige dosis i kortest mulig tid” for at minimere patientens eksponering for denne sjældne, men potentielt dødelige komplikation ved hormonbehandling. På den anden side kan klinikere mindske risikoen ved at favorisere ordination af ikke-oral østradiol, når hormonbehandling er nødvendig.

Hvis en patient har en familiehistorie eller en tidligere episode af idiopatisk tromboemboli, er det berettiget at foretage en evaluering for at søge efter en underliggende abnormitet i koagulationssystemet. Følgende målinger anbefales, og unormale resultater kræver konsultation med en hæmatolog med hensyn til prognose og profylaktisk behandling:

Faktor V Leiden-mutation
Antithrombin III
Protein C
Protein S
Aktiveret protein C-resistensforhold
Aktiveret partiel tromboplastintid
Anticardiolipin-antistoffer
Prothrombin-genet
Homocystein
Komplet blodtælling

Variceroseårer er ikke en risikofaktor, medmindre de er omfattende, og i modsætning til arteriel trombose er rygning ikke en risikofaktor for VTE.

Hvis en patient har en medfødt disposition for VTE, eller hvis hun på anden måde anses for at være i høj risiko, bør alternative metoder til symptomkontrol overvejes. I tilfælde, hvor hormoner er den eneste brugbare mulighed, kan klinikeren og patienten overveje kombinationen af hormonbehandling og kronisk antikoagulation i samråd med en hæmatolog.

Der findes ingen undersøgelser af VTE efter kirurgiske indgreb hos postmenopausale hormonbrugere. Det er fornuftigt at anbefale passende profylaktisk behandling hos hormonbrugere, der skal gennemgå større kirurgiske indgreb, især hvis der er andre risikofaktorer til stede. Hvis det er muligt, bør patienterne afbryde hormonbehandlingen flere uger før operationen.

Endometrie-neoplasi

Estrogen fremmer normalt mitotisk vækst af endometriet. Unormal progression af væksten gennem simpel hyperplasi, kompleks hyperplasi, atypi og tidligt karcinom er blevet associeret med uhindret østrogenaktivitet, der administreres enten kontinuerligt eller i cyklisk form.30 Kun 1 års behandling med uhæmmet østrogen (0,625 mg konjugeret østrogen eller tilsvarende) giver en hyppighed af hyperplasi på 20 %, hovedsagelig simpel hyperplasi; i det 3-årige PEPI-forsøg udviklede 30 % af kvinderne på uhæmmet østrogen adenomatøs eller atypisk hyperplasi.31 Ca. 10 % af kvinderne med kompleks hyperplasi udvikler sig til åbenlys cancer, og kompleks hyperplasi er observeret som forstadie til adenocarcinom i 25-30 % af tilfældene. Hvis der er atypi, vil 20-25% af tilfældene udvikle sig til karcinom inden for et år.160

Omkring 40 case-control- og kohortestudier anslår, at risikoen for endometriecancer hos kvinder i østrogenbehandling (uden modvirkning af et progestativ middel) er øget med en faktor på ca. 2-10 gange den normale incidens på 1 pr. 1000 postmenopausale kvinder pr. år.161, 162 Risikoen stiger med østrogendosis og med eksponeringens varighed (og når en 10-dobbelt stigning ved 10-15 års brug og måske en incidens på 1 ud af 10 ved langvarig brug) og fortsætter i op til 10 år efter ophør med østrogen. Selv om de fleste endometriekræftformer i forbindelse med østrogenbrug har en lav grad og et lavt stadium og er forbundet med bedre overlevelse (sandsynligvis på grund af tidligere påvisning), er den samlede risiko for invasiv kræft og død øget. Risikoen for endometriehyperplasi og -kræft reduceres ikke ved indgivelse af uhæmmet østrogen på en cyklisk måde (en periode hver måned uden behandling).163

En korttidsundersøgelse (2 år) viser, at halvdelen af den sædvanlige standarddosis østrogen (i dette tilfælde 0,3 mg esterificerede østrogener) ikke var forbundet med en øget forekomst af endometriehyperplasi sammenlignet med en placebogruppe.164 Men vi har lært, at langvarig eksponering for lave østrogenniveauer kan inducere unormal endometrievækst, og efter vores mening kræver lavere dosis østrogenbehandling enten en årlig endometrievurdering eller tilføjelse af et gestagen til behandlingsregimet. Dette understøttes af en case-kontrolundersøgelse fra Washington, der omfattede 18 tilfælde og ni kontroller, som udelukkende havde brugt kun 0,3 mg/dag af uopposerede konjugerede østrogener.165 Brugen af denne halve dosis østrogen var forbundet med en samlet femdobbelt øget risiko for endometriecancer og nåede op på en relativ risiko på 9,2 hos nuværende brugere i mere end 8 års varighed. Selv om konklusionen er begrænset af det lille antal forsøgspersoner, er den logisk og i overensstemmelse med vores forståelse af betydningen af varigheden af eksponeringen for ethvert øget niveau af endometrieøstrogen-stimulering. Mulige undtagelser omfatter den lavt doserede vaginale østradiolring (2 mg givet over 90 dage; Estring) og to gange ugentlige 10 µg vaginale tabletter (Vagifem).

Risici ved uopponeret østrogen kan reduceres eller elimineres ved at tilføje et progestativ middel til regimet. Mens østrogen fremmer vækst af endometrium, hæmmer progestiner mitose og fremmer differentiering af endometrialkirtlerne. Denne modvirkning opnås via en række cellulære signalveje, der aktiveres af progestin. Disse omfatter reduktion af cellulære receptorer for østrogen og induktion af målcelleenzymer, der omdanner østradiol til en udskilt metabolit, østronsulfat.

Rapporter om den kliniske virkning af at tilføje progestin i rækkefølge med østrogen omfatter både omvendelse af hyperplasi og en nedsat forekomst af endometriecancer.166, 167, 168, 169, 170 Den beskyttende virkning af progestativmidler kræver tid for at nå sin maksimale virkning. Af denne grund er varigheden af eksponeringen for gestagenet hver måned afgørende. Mens en standardmetode omfattede tilsætning af et progestativ middel i 10 dage om måneden, har de fleste argumenteret for 12 eller 14 dage. Det minimale krav er en månedlig eksponering af mindst 10 dages varighed.171, 172 Omkring 2-3 % af kvinderne om året udvikler endometriehyperplasi, når gestagenet indgives i mindre end 10 dage om måneden. Kontinuerlig daglig gestagen er forbundet med den laveste risiko for endometriehyperplasi.173 Alternative regimer af gestagen, som ikke er blevet tilstrækkeligt undersøgt, omfatter vaginal gel (Crinone), vaginal brug af mikroniserede progesteronkapsler og mindre end månedlige forløb med gestagen. Alle alternative regimer bør omfatte endometrieovervågning på grund af usikkerheden om deres langtidssikkerhed for endometriet.

Den laveste daglige dosis gestagen, der beskytter endometriet, er ikke blevet fastlagt. I øjeblikket bruger det sekventielle program 200 mg mikroniseret progesteron eller 5 eller 10 mg MPA, og den kombinerede daglige metode bruger 100 mg mikroniseret progesteron eller 2,5 mg MPA. Den dosis norethindron, der er sammenlignelig med 100 mg mikroniseret progesteron eller 2,5 mg MPA, er 0,25 mg.34 Selv om lavere doser af progestativmidler er effektive til at opnå målvævsresponser (såsom reduktion af den nukleare koncentration af østrogenreceptorer), er den langsigtede virkning på endometriale histologiske træk ikke blevet fastslået med sikkerhed. Spørgsmålet om dosis er et spørgsmål af klinisk betydning, fordi kombineret E+P-behandling synes at medføre yderligere risici for kvinder, som ikke ses med E alene-regimer.1, 2 Da behovet for gestagen udelukkende er for at beskytte endometriet, er det desuden ønskeligt at minimere den systemiske gestageneksponering.

Mens den beskyttende effekt af gestagen er betydelig og forudsigelig, er det uklogt at forvente, at ingen patienter i østrogen-progestin-behandling vil udvikle endometriecancer. Der kan ikke ses bort fra en hensigtsmæssig overvågning af patienterne. Selv om rutinemæssige vurderinger ikke er omkostningseffektive, er det fornuftigt og nødvendigt med interventioner, der er styret af patientens kliniske præsentation. For kvinder, der ikke tidligere har været udsat for hormonbehandling, er uregelmæssig blødning eller pletblødning inden for de første 6 måneder af behandlingen almindeligt forekommende. Herefter bliver langt de fleste kvinder i kontinuerlig gestagenbehandling amenorroisk, og de fleste kvinder i sekventiel gestagenbehandling har forudsigelige, månedlige blødninger. Ændringer i et etableret blødningsmønster giver anledning til bekymring og bør udløse en klinisk reaktion, f.eks. ultralydsevaluering eller endometrieprøvetagning.

Ovariecancer

I WHI var hormonbehandling med østrogen alene, men ikke E+P-behandling, forbundet med en øget risiko for ovariecancer.174 Andre epidemiologiske data understøtter en varighedafhængig sammenhæng med en relativ risiko, der varierer fra ca. 1,5 til 2,0.175, 176, 177 Andre case-control-undersøgelser har ikke observeret en sammenhæng,178 og en retrospektiv analyse af prognosen efter operation viste ingen skadelig indvirkning på æggestokkræft hos patienter, der modtog postmenopausal hormonbehandling efter diagnosen.179

Livmoderhalskræft

Sammenhængen mellem postmenopausal hormonbehandling og kræft i livmoderhalsen er ikke blevet undersøgt i stor udstrækning. Beviserne fra en kohorteundersøgelse og en case-kontrolundersøgelse tyder på, at postmenopausal brug af østrogen ikke øger risikoen for livmoderhalskræft.180, 181 Disse undersøgelser observerede faktisk en beskyttelse mod livmoderhalskræft hos østrogenbrugerne, men dette kan afspejle en påvisningsbias (flere undersøgelser og Pap-smøreprøver hos østrogenbrugerne). I en opfølgningsrapport om 120 kvinder, der blev behandlet for livmoderhalskræft i stadie I og II, blev der ikke observeret nogen negative virkninger af hormonbehandling på overlevelse eller tilbagefald.182

Kolorektal cancer

Flere kohorte- og case-control-undersøgelser rapporterer en signifikant reduceret risiko for kolorektal cancer hos tidligere og nuværende brugere af MHT,183, 184, 185, 186, 187 men det er dog muligt, at kvinder, der er ordineret MHT, kan være sundere ved baseline. Randomiserede kontrollerede forsøg, der evaluerer effekten af MHT på kolorektal cancer, har ikke vist så imponerende en fordel.

Det blev i WHI oprindeligt fundet en signifikant lavere forekomst af kolorektal cancer blandt kvinder i E+P-armen (RR 0,62, 95% CI 0,43-0,89), men denne forskel var dog ikke længere statistisk signifikant ved en gennemsnitlig opfølgning på 2,4 år efter forsøgets afslutning (RR 0,75, 95% CI 0,75, 95% CI 0,43-0,89), men denne forskel var ikke længere statistisk signifikant ved en gennemsnitlig opfølgning på 2,4 år efter forsøgets afslutning (RR 0,75, 95% CI 0.57-1,00).4 Det skal bemærkes, at kvinder på E+P, der udviklede kolorektal cancer, havde et større antal positive lymfeknuder (gennemsnit ±SD, 3,2 ± 4,1 vs. 0,8 ± 1,7; p = 0,002) og var mere tilbøjelige til at have regional eller metastatisk sygdom (76,2 % vs. 48,5 %; p = 0,004) end kvinderne på placebo.188

Data fra Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study follow-up (HERS II) understøttede heller ikke en signifikant fordel ved E+P med hensyn til forekomst af kolorektal cancer efter en gennemsnitlig opfølgning på 6,8 år (relativ HR 0,81, 95 % CI 0,46-1,45).189 Fem yderligere dobbeltblindede, randomiserede, kontrollerede forsøg fandt ikke en signifikant risikoreduktion for tyktarmskræft ved mindst 1 års brug af MHT.190

I betragtning af at det største randomiserede forsøg, der har behandlet dette spørgsmål, fandt en risikoreduktion, er det rimeligt at antage, at kombineret E+P-hormonbehandling reducerer nye tilfælde af tyktarmskræft; virkningerne er dog kortvarige og vedvarer ikke efter ophør af hormonerne. Anvendelse af MHT til at reducere risikoen for kolorektal cancer anbefales ikke.191

Malignt melanom

Muligheden af en sammenhæng mellem eksogene hormoner og kutant malignt melanom har været genstand for mange observationsundersøgelser. Kun få undersøgelser har fundet en statistisk signifikant sammenhæng mellem MHT og malignt melanom.180, 192, 193 Andre rapporterer små stigninger i risikoen for malignt melanom i forbindelse med brugen af eksogent østrogen, men ingen har påvist statistisk signifikans.194, 195, 196 Ved at kombinere data fra 36 observationsstudier, der blev offentliggjort mellem 1977 og 2009, og som omfattede 5626 tilfælde af melanom, fandt Gandini et al. ikke en øget risiko for melanom ved brug af orale præventionsmidler (RR 1,04, 95 % CI 0,92-1,18) eller MHT (RR 1,16, 95 % CI 0,93-1,44).197 Post hoc-analyse af den randomiserede placebokontrollerede WHI-undersøgelse understøtter yderligere, at der ikke er nogen sammenhæng mellem MHT og melanom (HR 0,92, 95 % CI 0,61-1,37)198 , og en undersøgelse, der evaluerer recidiv af melanom med MHT, tyder på, at eksogene hormoner er sikre, selv hos kvinder med en historie af melanom.199

Brystkræft

Brystkræft er den næstmest almindelige malignitet, der rammer kvinder, og den næstmest almindelige årsag til kræftdød blandt kvinder i USA. Der blev anslået over 230 000 nye invasive kræfttilfælde og 39 500 dødsfald i 2011.200 Brystkræft er kendt for at være hormonelt påvirket, og der er gennemført et stort antal undersøgelser for at evaluere virkningerne af eksogene hormoner på forekomsten af brystkræft. Flere af de større undersøgelser, der evaluerer forholdet mellem postmenopausal hormonbrug og brystkræft, behandles her.

Den britiske Million Women Study (MWS), California Teachers Study (CTS), Nurses’ Health Study (NHS) og WHI, har alle rapporteret om en sammenhæng mellem brystkræft og MHT hos nuværende, men ikke tidligere brugere af MHT. Ud over forskelle i risiko i forbindelse med nuværende vs. tidligere brug er der i disse undersøgelser konsekvent blevet rapporteret om forskelle mellem præparater med kun østrogen og E+P-præparater, idet E+P indebærer en risiko, mens behandlinger med kun østrogen har mindre eller ingen risiko. Derfor diskuteres disse behandlinger separat.

KUN ØSTROGEN

Flere kohorteundersøgelser har vist en sammenhæng mellem MHT-præparater, der kun indeholder østrogen, og brystkræft. I NHS, en prospektiv kohortestudie af 28 835 postmenopausale kvinder, der havde gennemgået en hysterektomi, var risikoen for brystkræft øget blandt nuværende brugere med en brugsvarighed på 20 år eller mere (RR 1,42, 95 % CI 1,13-1,77). Risikoen steg med stigende varighed af brugen; stigningen i den relative risiko blev dog ikke statistisk signifikant før 20 års varighed eller mere. Blandt kvinder med østrogenreceptor (ER) og progesteronreceptor (PR) positiv brystkræft steg risikoen for brystkræft med MHT tidligere ved 15-15,9 års varighed af brugen (RR 1,48, 95 % CI 1,05-2,07).201

Men blandt 56 867 perimenopausale og postmenopausale kvinder i Californien i den prospektive kohorte CTS var risikoen for brystkræft signifikant forøget blandt nuværende brugere af udelukkende østrogen MHT efter en gennemsnitlig opfølgning på 9,8 år (justeret RR 1,33, 95 % CI 1,17-1,51). Denne signifikant øgede risiko blev set selv hos nuværende brugere med mindre end 5 års brugstid (RR 1,23, 95 % CI 1,02-1,49) sammenlignet med dem, der aldrig har brugt MHT. Blandt kvinder, der blev diagnosticeret med brystkræft, havde kvinder med nuværende brug af E-only MHT en øget risiko for ER- og PR-positiv brystkræft.202

MWS, en prospektiv kohorteundersøgelse, der omfattede 1 084 110 britiske kvinder, fandt en stigning i brystkræft blandt nuværende brugere af Østrogen-only MHT (RR 1,30, 95 % CI 1,21-1,40). Når den øgede risiko blev vurderet efter anvendelsesvarighed, blev den statistisk signifikant ved 1-4 års brug og steg gradvist med længere varighed. Der var ingen variation i risikoen relateret til den anvendte østrogentype (equine østrogen eller østradiol).203

I modsætning til disse kohorteundersøgelser fandt man i det randomiserede, placebokontrollerede WHI-forsøg en ikke-signifikant reduktion i brystkræft blandt kvinder, der kun fik østrogen MHT.204 Denne risikoreduktion blev statistisk signifikant efter en gennemsnitlig opfølgning på 10,7 år med HR 0,77 (95 % CI 0,62-0,95).205 En mulig årsag til uoverensstemmelsen mellem WHI- og kohortestudierne kan være tidspunktet for påbegyndelse af østrogenbehandling i forhold til menopausens indtræden. Når de blev vurderet efter aldersgruppe, adskilte kvinderne i WHI sig imidlertid ikke fra hinanden i den risikoreduktion, der blev set ved udelukkende østrogenbehandling. Selv om det tilsyneladende er kontraintuitivt, tyder WHI-resultaterne på, at der er en vedvarende fordel ved østrogen alene med hensyn til risikoen for brystkræft. Det er vigtigt at erkende, at antallet af brystkræfttilfælde generelt var højere hos de kvinder, der blev randomiseret til forsøgets E alene-arm – og som alle havde fået foretaget en tidligere hysterektomi. Det er derfor ikke hensigtsmæssigt at ekstrapolere disse resultater til kvinder med en livmoder.

Men selv om WHI ikke fandt en øget risiko for brystkræft blandt kvinder på østrogen-only MHT, bør resultaterne fra NHS, CTS og MWS ikke helt ignoreres på nuværende tidspunkt.

ØSTROGEN OG PROGESTIN

HWHI’s E+P-arm blev stoppet før afslutningen til dels på grund af en øget risiko for brystkræft blandt kvinder, der fik E+P MHT. Dette forsøg omfattede 16.608 postmenopausale kvinder, som blev overvåget med årlige mammografier og kliniske brystundersøgelser. Efter en gennemsnitlig opfølgning på 5,6 år (maksimum 8,6 år) var der en stigning i total brystkræft og invasiv brystkræft ved brug af E+P sammenlignet med placebo (HR 1,24, 95 % CI 1,02-1,50 og HR 1,24, 95 % CI 1,01-1,54, henholdsvis). Stigningen i risikoen var tydelig efter 4 års MHT hos kvinder uden forudgående MHT-brug før indskrivningen og efter 3 år hos kvinder med forudgående MHT-brug,206 hvilket tyder på en mulig kumulativ effekt af MHT på brystkræftrisikoen. Opfølgning af 15.730 kvinder i E+P-delen af WHI viste, at stigningen i brystkræft ikke længere var statistisk signifikant, efter at interventionsfasen blev stoppet, hvilket tyder på, at risikoen kan reduceres til baseline efter ophør af MHT.4 En analyse af både WHI’s randomiserede kliniske forsøgs E+P-arm og WHI-observationskohorten underbyggede yderligere risikoreduktionen efter ophør med MHT, idet risikoen faldt til ikke-signifikante niveauer i løbet af mindre end 2 år.206

MWS fandt også en øget forekomst af brystkræft blandt nuværende brugere af E+P MHT med en RR på 2,00 (95 % CI 1,88-2,12). Denne risiko steg med stigende varighed af hormonbrug og varierede ikke signifikant ved kontinuerlig eller sekventiel brug af gestagen.203

Risikoen for brystkræft blandt nuværende brugere af E+P MHT var øget med en RR på 1,69 (95% CI 1,50-1,90) blandt kvinder i CTS. Denne stigning var vedvarende uanset sekventiel eller kontinuerlig administration af gestagen og steg med stigende varighed af brugen. Den største risiko for brystkræft blev set blandt nuværende brugere af E+P MHT, der tog kontinuerligt gestagen i 15 år eller mere (RR 1,92, 95 % CI 1,29-2,86). Nuværende brugere af E+P MHT havde også en øget risiko for ER/PR-positiv brystkræft.202 Det skal bemærkes, at tidligere brugere af E eller E+P MHT ikke havde en signifikant øget risiko for brystkræft, hvilket yderligere understøtter WHI-resultaterne om en reduktion af risikoen efter ophør med MHT.

Sammen understøtter disse undersøgelser en øget risiko for brystkræft ved nuværende brug af E+P MHT, med yderligere øget risiko med varigheden af brugen og en forholdsvis hurtig reduktion af risikoen efter afslutning af MHT.

Tidspunkt for behandling i forhold til menopause

En kritik af det randomiserede kontrollerede WHI-forsøg er, at 90 % af kvinderne i østrogen-only-armen og 83 % af kvinderne i E+P-armen var mere end 5 år fra deres sidste menstruationsperiode på tidspunktet for randomisering til MHT. Forskellige forfattere har undersøgt variationen i risikoen i forbindelse med tidspunktet for påbegyndelse af MHT med hensyn til indtræden af menopause. En analyse af data fra WHI-interventions- og observationsforsøg for kvinder, der påbegyndte MHT inden for 5 år efter overgangsalderen, viste flere tilfælde af invasiv brystkræft blandt kvinder, der påbegyndte MHT mindre end 5 år efter overgangsalderen i både østrogen-only- og E+P-arme. Stigningen i brystkræft sammenlignet med placebo var signifikant i E+P-armen, men kun blandt dem med MHT-initiering inden for mindre end 5 år efter menopause uanset historie med MHT-brug før randomisering (HR 1,77, 95 % CI 1,07-2,93 for kvinder uden tidligere MHT-brug og HR 2,06, 95 % CI 1,30-3,27 for dem med tidligere MHT-brug).207

En analyse af MWS, der evaluerede tid fra menopause til MHT-initiering og risiko for brystkræft, fandt lignende resultater. Blandt nuværende brugere af østrogen-only MHT var der ingen signifikant stigning i brystkræftrisikoen, hvis brugen begyndte 5 år eller mere efter menopause (RR 1,05, 95 % CI 0,89-1,24), men hvis brugen begyndte mindre end 5 år efter menopause, var risikoen øget sammenlignet med ikke-brugere (RR 1,43, 95 % CI 1,35-1,70). Blandt nuværende brugere af E+P-formuleringer var risikoen også øget med RR 1,53 (95 % CI 1,38-1,70) for start 5 år eller mere fra menopausen og 2,04 (95 % CI 1,95-2,14) for start mindre end 5 år fra menopausen.208

I E3N-undersøgelsen, en prospektiv kohorte på 98 995 franske kvinder, havde nylige brugere af E+P MHT, som havde påbegyndt MHT inden for 3 år efter menopause, en relativ risiko for brystkræft på 1,61 (95 % CI 1,43-1,81), mens de, der påbegyndte MHT mere end 3 år efter menopause, havde en relativ risiko på 1,35 (95 % CI 1,13-1,63) i forhold til dem, der aldrig havde brugt MHT.209

Alle disse undersøgelser tyder på, at tidlig påbegyndelse af MHT kan være skadelig med hensyn til risikoen for brystkræft. Østrogen er en kendt stimulus for vækst af brystkræft, og anti-østrogenbehandlinger er nu standardbehandling for ER-positive tumorer. Forholdet mellem østrogen og brystkræft er imidlertid komplekst. Ud over de vækstfremmende virkninger er østrogen en apoptotisk udløser for brystkræftceller, der udviser antihormonresistens.210 Det er en teori, at brystkræftcellers reaktion på østrogen ændrer sig som reaktion på det hormonelle miljø, som de vokser i. I et miljø med lavt østrogenindhold (dvs. postmenopausalt eller antihormonbehandlet) bliver tumorcellerne modtagelige for østrogeninduceret apoptose. Dette og andre egenskaber ved østrogen kan forklare den reduktion i brystkræft, der er set hos postmenopausale kvinder, der kun fik østrogen-MTH i WHI-interventionsforsøget.

Tumorkarakteristika/prognose hos kvinder, der udvikler brystkræft, mens de tager MHT

Et par observationsundersøgelser har fundet en mere gunstig brystkræft histologi (lobulære og tubulære tumorer)211, 212, 213 blandt MHT-brugere, mens andre har observeret, at MHT-associerede brystkræftformer er mindre og har færre positive lymfeknuder214 , hvilket tyder på en mere gunstig prognose. Dette stemmer dog ikke overens med resultaterne fra WHI.

En sekundær analyse af E+P-delen af WHI fandt ingen forskel i type brystkræft, histologi eller grad mellem MHT- og placebogruppen. Hos kvinder, der var randomiseret til MHT, var de invasive brystkræftformer imidlertid større, mere sandsynlige for at være knudepositive og af et mere fremskredent stadium blandt end hos kvinder på placebo. Der var ingen forskel i antallet af ER/PR-positive eller ER/PR-negative brystkræftformer mellem E+P- og placebogrupperne. Der var også en højere procentdel af kvinder med en unormal ultralyd, der krævede medicinsk vurdering, blandt kvinder randomiseret til E+P sammenlignet med dem, der fik placebo efter kun 1 års brug af MHT.215 Disse resultater understøtter ikke den ofte omtalte opfattelse, at brystkræft, der er opstået under brug af MHT, er en mindre aggressiv sygdom. E+P-brug kan også forringe evnen til mammografisk påvisning af malignitet, hvilket resulterer i et senere kræftstadie ved diagnosen.

MHT-brug hos kvinder med en historie af brystkræft

Flere observationsundersøgelser har ikke identificeret en øget risiko for tilbagefald af brystkræft blandt nuværende MHT-brugere med en historie af tidligere brystkræft.216, 217 I betragtning af de ovenfor diskuterede resultater bør man dog fortsat være bekymret for sikkerheden ved MHT hos brystkræftoverlevere. Der er kun offentliggjort to randomiserede undersøgelser vedrørende risikoen for tilbagefald af brystkræft ved MHT: Hormonel erstatningsterapi efter brystkræft – er det sikkert? (HABITS)-forsøget og det randomiserede Stockholm-forsøg.

Både HABITS-forsøget og Stockholm-forsøget er svenske undersøgelser, som begyndte rekrutteringen i 1997. På grund af den langsomme rekruttering til begge studier blev der i 2002 nedsat en fælles Data Monitoring and Safety Committee (DMSC) med planer om fælles foreløbige sikkerhedsanalyser og endelig dataanalyse. En foreløbig sikkerhedsanalyse af de samlede data i oktober 2003 viste, at den kombinerede hazard ratio (HR) for tilbagefald af brystkræft med MHT var uacceptabelt høj, nemlig 1,8 (95 % CI 1,03-3,1). Der var imidlertid betydelig heterogenitet mellem undersøgelserne, idet HABITS-undersøgelsen viste en HR på 3,3 (95 % CI 1,5-7,4) og Stockholm-undersøgelsen en ikke-signifikant HR på 0,82 (95 % CI 0,35-1,9).218 Efterfølgende blev begge undersøgelser afbrudt før afslutning. På grund af de to undersøgelsers modstridende resultater diskuteres de nærmere her.

HABITS-studiet var et prospektivt, randomiseret, åbent non-inferioritetsforsøg, hvor 447 kvinder med en historie af brystkræft i et tidligt stadie blev randomiseret til enten MHT eller til den bedste symptomatiske behandling uden hormon. Alle kvinder havde sygdom i stadium 0-2 med mindre end fire positive axillære lymfeknuder. MHT-behandlingen var op til deres behandler at bestemme, men de fleste kvinder med intakt livmoder fik en sekventiel eller kontinuerlig kombineret behandling med østradiol hemihydrat og norethisteronacetat; de kvinder, der havde gennemgået hysterektomi, fik østradiol alene. Behandlingen skulle fortsættes i 2 år; kvinderne blev fulgt af en brystkræftspecialist med henblik på tilbagefald af sygdommen to gange årligt i 3 år og derefter årligt i i alt mindst 5 år. Der blev foretaget mammografier med et målinterval på 18-24 måneder.

Baselinekarakteristika for kvinder i HT-armen og ikke-HT-armen var ens, med den undtagelse, at der var flere kvinder med receptor-positiv brystkræft i HT-armen (62,3 % vs. 54,5 %). Kvinder i HT-armen havde en øget risiko for en ny brystkræftbegivenhed, selv efter justering for brug af HT før diagnosen af den oprindelige brystkræft, brug af tamoxifen og hormonreceptorstatus (HR 2,2, 95 % CI 1,0-5,1). Alle de kvinder i HT-armen, der oplevede et tilbagefald, havde været udsat for HT; fem kvinder i ikke-HT-armen med tilbagefald havde også været udsat for HT efter den tilfældige tildeling. Der var ingen forskel i fjernmetastasefri overlevelse eller samlet dødelighed mellem de to arme.219

Stockholm-forsøget randomiserede 378 postmenopausale kvinder med en historie af behandlet brystkræft til HT eller ingen HT i 5 år. Randomiseringen blev stratificeret efter brug af tamoxifen, type af HT og tid siden primærdiagnosen (mindre end 2 år vs. mere end 2 år). For dem, der blev randomiseret til HT, fik kvinder under 55 år cyklisk kombineret behandling med østradiol i 21 dage med medroxyprogesteronacetat tilsat de sidste 10 dage efterfulgt af 7 hormonfrie dage, mens kvinderne på 55 år eller derover fik en “lang cyklus” bestående af østradiol i 84 dage med medroxyprogesteronacetat i de sidste 14 dage efterfulgt af 7 dage uden behandling. Kvinder uden livmoder fik kontinuerligt østradiolvalerat. Kvinderne blev fulgt to gange årligt i de første 5 år efter den primære diagnose og årligt i de næste 5 år. Der blev foretaget mammografier årligt.

Baselinekarakteristika for de to grupper var ens. Af kvinderne i kontrolgruppen tog 10 % en eller anden form for HT efter randomiseringen. Ved en medianopfølgning på 10,8 år var HR for tilbagefald af brystkræft eller død i HR-gruppen sammenlignet med ikke-HR-gruppen ikke-signifikant forhøjet til 1,3 (95 % CI 0,9-1,9). Ved en specifik analyse for kontralateral brystkræft blev der imidlertid observeret en signifikant øget risiko med HT med 14 (ud af 23 samlede tilbagefald) rapporteret blandt HT-brugere sammenlignet med fire (ud af 27 samlede tilbagefald) blandt ikke-brugere (HR 3,6, 95 % CI 1,2-10,9)220 , hvilket er en hazard ratio, der kommer meget tæt på den i HABITS-studiet. Af de i alt 18 kontralaterale brystkræfttilfælde blev 11 diagnosticeret hos kvinder, der samtidig fik tamoxifen, og otte (syv i HT-gruppen) var af anden histologi end den primære tumor. Til sammenligning blev fem af de 26 tilbagevendende brystkræftformer i HT-armen i HABITS-studiet fundet i det kontralaterale bryst.218 Det skal også bemærkes, at i Stockholm-studiet havde kvinder, der blev diagnosticeret med brystkræft mindre end 2 år før randomiseringen, en øget risiko for kontralateral brystkræft (HR 4,8, 95 % CI 1,0-22).220 Forekomsten af kontralateral brystkræft er bemærkelsesværdig og kan repræsentere en ny primær brystkræftforekomst eller vækst af en ikke-eksisterende multifokal primær sygdom. I lighed med HABITS-forsøget blev der ikke set nogen forskel i dødelighed mellem HT- og ikke-HT-grupperne i Stockholm-forsøget.220

De tilsyneladende modstridende resultater mellem HABITS-forsøget og Stockholm-forsøget kan skyldes tilfældigheder, men flere forfattere har dog foreslået, at forskelle i patientpopulationerne, primære og sekundære endepunkter og interventioner kan forklare deres forskellige resultater. Stockholm-forsøget fokuserede på at minimere progestineksponering. Denne reduktion af progestineksponering i Stockholm-forsøget kan forklare den manglende sammenhæng mellem HT og tilbagefald af brystkræft. Desuden indeholdt HABITS-studiet en større andel af kvinder med positive lymfeknuder (26 % mod 16 %) og færre kvinder, der blev behandlet med samtidig tamoxifen (21 % mod 52 %).221

En nylig systematisk gennemgang af 20 undersøgelser, herunder HABITS- og Stockholm-studierne, konkluderede, at de tilgængelige data er utilstrækkelige til at udelukke en skadelig effekt af HT på tilbagefald af brystkræft.222 Muligheden for, at regimer, der minimerer gestageneksponeringen, kan reducere risikoen for tilbagefald med MHT, og virkningen af længden af tiden mellem kræftdiagnosen og påbegyndelsen af MHT på tilbagefald af brystkræft er især to områder, der kræver yderligere evaluering.

En gennemgang af dataene vedrørende brystkræft og MHT som diskuteret i afsnittene ovenfor kan føre til et par generelle konklusioner. E+P MHT øger risikoen for brystkræft hos nuværende brugere, med en øget risiko, der ses med stigende varighed af brugen og en reduktion af risikoen til baseline relativt hurtigt efter ophør. Observationsdata tyder på, at E-only MHT kan øge risikoen hos nuværende brugere, men i det største randomiserede kontrollerede forsøg blev der fundet en risikoreduktion blandt nuværende brugere. Kvinder, der starter MHT kort tid efter menopausen, har en øget risiko for brystkræft sammenlignet med kvinder, der starter flere år efter menopausen, hvilket kan forklare de modstridende data, der er set i WHI’s E-only-arm sammenlignet med observationsundersøgelser. Selv om observationsundersøgelser har fundet mere gunstige træk ved brystkræft hos MHT-brugere, viste WHI en dårligere prognose for de kvinder på MHT, som udviklede brystkræft. Brugen af MHT hos kvinder med en historie af brystkræft er stadig kontroversiel, men regimer, der minimerer progestineksponering, kan give mindre risiko for recidiv end andre.

Endometriecancer, endometrioide tumorer og endometriose

Spørgsmålet om sikkerheden ved MHT hos kvinder med en historie af endometriecancer er stadig ikke tilstrækkeligt besvaret. Retrospektive undersøgelser, der ser på MHT efter behandling for endometrie adenocarcinom i tidligt stadie, har ikke vist en stigning i recidiv eller kræftrelateret mortalitet.223, 224, 225 Der er dog fortsat bekymring for, at MHT kan stimulere tilbageværende kræftceller. Gynecologic Oncology Group (GOG) forsøgte at besvare dette spørgsmål mere definitivt med et prospektivt randomiseret placebokontrolleret forsøg, men rekrutteringen af patienter faldt betydeligt efter offentliggørelsen af de første WHI-resultater, og forsøget blev afbrudt før tid. Kvinder med endometriecancer i stadie I eller II, som havde gennemgået kirurgisk behandling med indikationer for MHT, blev randomiseret til at modtage enten kun østrogen eller placebo i 3 år. I alt 618 kvinder blev randomiseret til hver arm og havde en medianopfølgning på 35,7 måneder. I alt 1,3 % af kvinderne i placeboarmen og 1,5 % af kvinderne i østrogenarmen oplevede sygdomsrecidiv (RR 1,27, 80 % CI 0,92-1,77), mens henholdsvis 0,6 % og 0,8 % døde af deres endometriecancer.226 Selv om denne undersøgelse ikke fandt en statistisk signifikant forskel i sygdomsrecidiv med MHT, var stikprøvestørrelsen betydeligt mindre end deres mål på 2108 patienter.

Og selv om der mangler et veldrevet randomiseret, kontrolleret forsøg med god effekt, tyder de eksisterende data på, at MHT hos kvinder med endometriecancer i tidligt stadie muligvis ikke øger risikoen for recidiv. Der vides kun lidt om risikoen hos patienter med mere fremskreden sygdom. Hvis en højrisikotumor er østrogen- og progesteronreceptor-negativ, synes det rimeligt at tillade øjeblikkelig hormonbehandling, hvis symptomerne er alvorlige og ikke kan kontrolleres med ikke-hormonelle alternativer. Da den latente periode for endometriecancer er relativt kort, vil en periode (5 år) uden tegn på recidiv øge sandsynligheden for sikkerhed ved et østrogenprogram. Kombinationen østrogen-progestin anbefales i betragtning af progestativets potentielle beskyttende virkning. En lignende fremgangsmåde giver mening for patienter, der tidligere har været behandlet for endometrioide tumorer i ovariet. I betragtning af, at der er rapporteret om adenocarcinom hos patienter med bækkenendometriose på uhæmmet østrogen, anbefales et kombineret østrogen-progestin-program også hos patienter med endometriose i fortiden, som har behov for MHT.227, 228