PMC

asystoli, der identificeres som en flatline i alle EKG-afledninger, er en rytme, der ikke kan chokeres, og som er forbundet med høj dødelighed. Patienter med koronararteriesygdom, der rammes af en pludselig okklusion, kan udvikle sig til asystoli gennem en sekvens af begivenheder, der indledes ved okklusionens begyndelse: lokal iskæmi, ventrikulær takykardi (VT), ventrikelfibrillering (VF), global iskæmi og asystoli. Defibrillering har den højeste effektivitet, når den anvendes under VF, længe før asystolen. Prognosen er dyster for patienter, der lider af hjertestop uden for hospitalet (OHCA), og som findes i asystoli. En analyse af det svenske OHCA-register har vist, at patienter, der blev fundet i en ikke-shockable rytme, havde en gennemsnitlig overlevelsesrate på en måned på 1,3 % (8).

Flere retrospektive undersøgelser har analyseret forekomsten af dødelige arytmier ved OHCA og fundet, at forekomsten af hjertestop med VT/VF som den første registrerede rytme er faldet støt, mens forekomsten af ikke-VF-stop, herunder asystoli, er steget markant (10, 13). Faldet i VF-stop kan være et resultat af en reduceret forekomst af VT/VF som årsag til OHCA, sandsynligvis på grund af øget brug af implantable kardioverterdefibrillatorer og β-blokkere. Det er interessant, at forekomsten af asystoli som den første registrerede rytme steg betydeligt fra 1992-2002 i Milwaukee, WI, og at stigningen opvejede faldet i VT/VF-arrestationer. Samlet set forblev den samlede forekomst af OHCA konstant i den pågældende undersøgelsesperiode (13). De observerede stigninger i OHCA uden VF i USA og Europa har ført til spekulationer om, at VF i OHCA hurtigt forværres til en anden rytme, primært asystoli (10). Der er yderligere spekulationer om, at β-blokkere kan være synderen i den accelererede forværring af VF til asystoli (10).

I dette nummer af American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology præsenterer Garg og kolleger (6a) resultaterne af undersøgelser af faktorer, der har indflydelse på den elektriske funktions degeneration til asystoli under global iskæmi. De opstillede den hypotese, at både hurtig hjertefrekvens og β-adrenerge stimulering ville fremskynde elektrisk svigt. De undersøgte isolerede kaninhjerter, hvor kontraktionen var blevet farmakologisk standset. Hjertet blev pacet med cykluslængder på enten 300 eller 200 ms og blev enten udsat for eller ikke udsat for 30 nM af den β-adrenerge agonist isoproterenol. Der blev indledt global ingen-flow iskæmi, og den deraf følgende progression af elektrisk svigt blev overvåget med optisk kortlægning. De fandt, at en hurtig hjertefrekvens og β-adrenerge aktivering synergistisk fremskyndede udviklingen af regionalt tab af excitabilitet, som var tæt korreleret med indtræden af VF og i sidste ende det fuldstændige tab af excitabilitet (asystoli).

Selv om de er målt under global iskæmi, kan Garg et al.’s aktiveringshastighedsdata give ny indsigt i kliniske observationer om, at forhøjet basal hjertefrekvens er forbundet med øgede kardiovaskulære risikofaktorer (2, 5, 12), herunder pludseligt myokardieinfarkt (7) og VF (1). Disse data støtter kliniske bestræbelser på at opretholde lavere hjertefrekvenser hos patienter med koronararteriesygdom. Det er rimeligt at opstille den hypotese, at akut lokal iskæmi inden for rammerne af høj puls og øget β-adrenerge aktivitet ville være korreleret med øget risiko for VF og muligvis en hurtig udvikling til asystoli. Under en koronar hændelse kan en reduceret basal hjertefrekvens således forlænge tiden til asystoli og dermed øge sandsynligheden for at observere en chokerbar rytme i OHCA. β-blokkere kan forlænge tiden til asystoli yderligere; dette punkt kan dog diskuteres (10).

I tidligere dyreforsøg forsinkede nedsættelse af sinusfrekvensen og blokering af β-adrenerge aktivitet tiden til udbrud af VF under iskæmiske hændelser, formentlig ved at bevare myokardiets energistatus (21). Undersøgelser af Vaillant og kolleger (21) målte tiden til VF efter akut myokardiskæmi hos grise. Fra ischæmiens begyndelse blev tiden til VF forlænget, når en pacemakerstrømhæmmer (IKf) (ivabradine) blev indgivet for at reducere hjertefrekvensen. Når der blev givet en β-blokker (propranolol), blev tiden til VF også forlænget, men ikke nær så meget som med IKf-hæmning. Resultaterne af isoproterenol fra Garg et al. bekræfter disse tidligere resultater. Phosphokreatin-til-ATP-forholdet målt af Vaillant et al. (21) ved indtræden af VF var også højere under IKf-hæmning, hvilket tyder på en forbedret bevarelse af myokardiets energidepoter. I klinikken øger nedsættelse af hjertefrekvensen hos patienter med angina pectoris tiden til ST-segmentdepression og forlænger anginasymptomernes indtræden (15, 20). Disse gavnlige virkninger tilskrives forbedret myokardisk energistatus, herunder reduktioner i myokardisk iltforbrug og forbedret koronar perfusion sekundært til et længere diastolisk interval (2).

Garg og kolleger giver flere tankevækkende fortolkninger af deres optiske kortlægningsdata. Under iskæmi tilskrives nedsat excitabilitet, ledningsblokering og asystoli typisk til forhøjet ekstracellulært kalium, der depolariserer hvilemembranpotentialet og derved inaktiverer natriumkanaler (3, 18). Garg og kolleger argumenterer imidlertid imod denne mekanisme ved at foreslå, at den øgede elektriske depression, som de observerede, var forårsaget af øget calciumbelastning og ikke af ophobning af ekstracellulært kalium. De foreslår endvidere, at initieringen af VF i deres eksperimenter ikke skyldtes tidlige eller forsinkede efterdepolariseringer, som normalt tilskrives ændret intracellulær calciumhomeostase (16) og typisk påberåbes for at forklare arytmogenese under β-adrenergisk stimulering i ikke-ischæmisk myokardie (11). I stedet forklarer de, at udviklingen af et rumligt heterogent mosaikmønster af elektrisk depression var mekanismen for VF. Et sådant mønster ville forventes at fremme unidirektionel blokering og reentry. Som forfatterne spekulerer i, kunne Purkinje-netværket spille en vigtig rolle i initieringen af den observerede VF. Kaniner, som er den art, der blev anvendt i denne undersøgelse, ligner hunde og mennesker, idet Purkinje-netværket primært er subendokardialt, hvilket gør det næsten umuligt definitivt at forbinde epikardialt kortlagte aktiveringsfronter med endokardiale Purkinje-aktiveringer. En række undersøgelser (4, 9) har imidlertid vist, at Purkinje-netværket er aktivt under langvarig VF, hvor hjertet er globalt iskæmisk, og at det sandsynligvis er vigtigt for at opretholde VF-aktivering gennem en række fokale og reentrantmekanismer. Lignende mekanismer kunne meget vel være på spil i initieringen af VF under global iskæmi.

En fordel ved optisk kortlægning i Garg et al.s undersøgelser var, at aktionspotentialets varighedsheterogenitet kunne analyseres. Dette afslørede forskelle i tidsforløbet for afkortning af aktionspotentialets varighed mellem højre og venstre ventrikel, idet hurtigere afkortning fandt sted i venstre ventrikel for tre ud af fire kombinationer af hjertefrekvens og isoproterenoladministration. Dette resultat indebærer en forkortelse af reentrantbanelængden samt en øget spredning af repolariseringen, som begge er vigtige VF-mekanismer. En vigtig begrænsning i de optiske kortlægningsundersøgelser var kravet om elektromekanisk afkobling for at reducere bevægelsesartefakt i de optiske aktionspotentialer. Fortolkning af data, når krydsbrocyklingen er hæmmet, skal ske med forsigtighed, fordi actomyosin ATPaser udgør 75 % af det samlede myokardiale energiforbrug (23). Det resterende energiforbrug tilskrives Ca2+ ATPaserne (15%) og Na+/K+ ATPasen (9%) (17). Det er sandsynligt, at ATP-forbruget under både ikke-ischæmiske og iskæmiske forhold i Garg et al.s undersøgelser kun var 24% af, hvad det kunne være i et in vivo arbejdende hjerte. Som sådan er det sandsynligt, at tidsforløbet af elektriske hændelser kunne være betydeligt kortere in vivo. Denne begrænsning er især vigtig, hvis energibesparelse er en mekanisme, hvormed lavere hjertefrekvens og fravær af β-adrenerge stimulering beskytter mod indtræden af VF. Hæmning af actomyosin ATPaser har en stor effekt på fysiologiske processer, der er moduleret af balancen mellem energiproduktion og -forbrug, f.eks. under stigninger i hjertearbejdet og under iskæmi (22). Det er også værd at bemærke, at Garg et al. i deres eksperimenter pacede globalt iskæmihjerter ved normale hjertefrekvenser, indtil VF spontant opstod. Selv om dette er en rimelig måde at vurdere virkningerne af aktiveringshastigheden på degenerationen af den elektriske funktion på, er det ikke parallelt med den typiske progression af OHCA, som menes at begynde som en begivenhed med akut lokal iskæmi og udvikle sig som anført i det indledende afsnit. Fremtidige optiske kortlægningsundersøgelser af lokal iskæmi i fuldt kontraherende hjerter kunne give en dybere indsigt i initieringen af VF og progressionen af elektrisk svigt.

I lyset af kliniske data, der indikerer øget forekomst af asystoli som den første registrerede rytme i OHCA (13), er der et klart behov for at forstå de fysiologiske mekanismer for asystoli. Garg og kolleger har givet vigtig ny indsigt, der viser, at hurtig hjertefrekvens og β-adrenerge stimulering fremskynder heterogen elektrisk depression og fremskynder tempoet til asystoli. Der er stadig mange spørgsmål tilbage, hvoraf flere er relateret til β-adrenerge aktivitetens rolle. Hvornår er det bedste tidspunkt at indgive exogen epinephrin under hjertestop (6, 19)? Forlænger β-blokkere opretholdelsen af tilstrækkelige niveauer af metabolisk reserve under iskæmi til at opretholde VF samtidig med, at defibrilleringstærsklen reduceres? Kan β-blokkere ændre de mekanismer, der opretholder VF under iskæmi og forkorter tiden til asystoli (10) eller øger defibrilleringstærsklen (14)? Svarene på disse spørgsmål og mange andre vil sandsynligvis få stor betydning for forbedringen af behandlingen af OHCA.