Patologien ved RA er karakteriseret ved infiltration af flere inflammatoriske celler i både pannus og ledvæske og ved efterfølgende vævsødelæggelse. Kemokiner såvel som andre inflammatoriske mediatorer spiller en nøglerolle i patogenesen af RA, og den koordinerede produktion af kemokiner og proinflammatoriske cytokiner er vigtig for orkestreringen af de inflammatoriske reaktioner, der observeres hos patienter med RA. Ubalance mellem pro- og antiinflammatoriske cytokinaktiviteter fremmer induktion af autoimmunitet, kronisk inflammation og dermed ledskader. Monocytter, der tiltrækkes til RA-leddet, differentierer sig til makrofager og aktiveres. Disse makrofager spiller en central rolle i forbindelse med RA, fordi de er talrige i den betændte synovialmembran og ved brusk-pannus-knogleovergangen. De aktiverer MHC Class-II-molekyler (Major Histocompatibility Complex Class-II) og udskiller proinflammatoriske eller regulerende cytokiner og vækstfaktorer som IL-1, IL-2, IL-6, IL-10, IL-13, IL-15 og IL-17, IL-18, TNF-Alpha (Tumor Necrosis Factor), GM-CSF (Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor), kemokiner og kemoattraktanter (f.eks. IL-8, MIP1 og MCP1 ), metalloproteinaser og neopterin . TNF regulerer IL-1Beta-ekspressionen, som er vigtig for induktion af prostanoid- og MMP-produktion (matrixmetalloproteinaser) af synoviale fibroblaster og chondrocytter. Cellulære interaktioner, der formidles af TNF og IL-1, cytokiner, der hovedsagelig produceres af aktiverede makrofager, er fremtrædende faktorer, der fører til bruskskader ved RA . TNF øger ekspressionen af adhæsionsmolekyler på endothelceller, som rekrutterer flere celler til leddet. MCP1 og IL-8 udskilles også af makrofager og tiltrækker flere celler til leddet. IL-1 og TNF inducerer synoviale fibroblaster til at udtrykke IL-6, kemokiner (IL-8), GM-CSF og MMP’er, som bidrager til brusk- og knogledestruktion. TNF bidrager til aktivering og differentiering af osteoklaster. Desuden medierer IL-1 brusknedbrydning direkte ved at inducere ekspression af MMP’er hos chondrocytter. Disse celler i det medfødte immunsystem har imidlertid en bred proinflammatorisk, destruktiv og remodellerende kapacitet og bidrager i høj grad til inflammation og leddestruktion både i den akutte og kroniske fase af RA. Desuden stimulerer disse kemokiner, der produceres af RA-synoviale stromaceller, også monocytmigration. Andre cytokiner som f.eks. IFN-Gamma (Interferon-Gamma) inducerede kemokiner bidrager også til de dokumenterede morfologiske og kliniske træk ved RA . Autoreaktive B-celler kan drives af T-cellerne til at producere IgG-autoantistoffer, som kan være direkte involveret i ledskader, og B-cellerne er kendt for at være afgørende for aktivering af CD4+ T-celler. Da B-cellen tilsyneladende spiller en vigtig rolle i RA-processen, er det hensigtsmæssigt at overveje, hvordan B-cellemedierede virkninger kan reduceres eller forebygges hos patienter med denne sygdom. Deres tilstedeværelse og persistens indebærer, at kloner af autoreaktive B-celler overlever og formerer sig hos RA-patienter under kontinuerlig stimulering. B-cellerne er meget mere end blot autoantistofproducenter, idet de er i stand til at udskille mange vigtige cytokiner og effektivt præsentere antigener for T-lymfocytter i synovialmiljøet.

Etiologien af RA omfatter også unormal præsentation af selvantigen(er) af APC’er (antigenpræsenterende celler) og aktivering af autoreaktive T-celler. T-lymfocytter spiller en central rolle i sygdomsprocessen. Den reumatoide synovialmembran er rig på MHC-II-klasse, APC’er og CD4+ T-celler. Det er imidlertid ikke klart, om aktivering af T-cellerne sker før indtrængen i vævet, under transendothelial migration eller i synovien. APC’er har brug for signaler fra aktiverede T-celler til deres differentiering og modning; dette sætter efterfølgende APC’er i stand til at aktivere nyankomne T-celler på en specifik eller uspecifik måde i den lokale inflammation. Aktiverede T-celler fremmer sygdomsforløbet ved at fremkalde udskillelse af proinflammatoriske cytokiner (især TNF-Alpha) fra makrofager og synovialceller på en kontaktafhængig måde. Flere kostimulerende molekyler er involveret i interaktioner mellem APC og T-celler, herunder CD28/CD80-86 og CD40-CD40L. Nogle af disse molekyler er afgørende for initieringen af immunresponset (CD28/CD80/86), mens CD40-CD40L er nødvendig for forstærkning af det inflammatoriske respons. Tidlige tegn på RA er hævelse og smerter i de proximale interphalangeale og metacarpophalangeale led. Senere påvirkes de større led, især knæ-, albueled og ankelled. Et stort antal aktiverede leukocytter infiltrerer synovialmembranen og forårsager hyperplasi og inflammation, hvilket i de fleste tilfælde fører til progressiv ødelæggelse af brusk og knogle. Da RA er en systemisk autoimmun sygdom, kan andre dele/organer i kroppen blive påvirket på et senere tidspunkt. Et eksempel herpå er dannelsen af reumatoide noduli. Det maksimale udbrud sker typisk i fjerde og femte årti af livet . Som mange andre autoimmune sygdomme forekommer RA oftere hos kvinder end hos mænd (3:1), hvilket tyder på, at kønshormonerne spiller en rolle. Skjoldbruskkirtelhormoner eller andre neuroendokrine hormoner kan også påvirke RA, i det mindste delvist gennem påvirkning af makrofager. Der er også tegn på, at miljøfaktorer som f.eks. infektiøse agenser, orale præventionsmidler og rygning kan spille en rolle . Selv om de mekanismer, der bidrager til patogenese af RA, er ukendte, er der identificeret en genetisk prædisponering i visse etniske grupper. Denne genetiske prædisponering samt aktivering og affinitetsmodning af autoreaktive T-celler og B-celler, der findes i leddet, tyder på, at den adaptive immunitet spiller en rolle i patogenesen af RA.