ABSTRACT: Der er i de sidste to årtier blevet observeret en støt stigning i hyppigheden af invasive svampeinfektioner, især hos immunsupprimerede patienter. Hos modtagere af knoglemarvstransplantationer er Candida albicans og Aspergillus fumigatus fortsat de primære patogener. I mange centre er andre Candida-arter end C albicans nu imidlertid fremherskende, og mange tilfælde af aspergillose skyldes andre arter end A fumigatus. Desuden er der begyndt at dukke hidtil ukendte og/eller ualmindelige svampepatogener op, herunder Blastoschizomyces capitatus, Fusarium-arter, Malassezia furfur og Trichosporon beigelii. Disse opportunistiske svampepatogener er forbundet med forskellige lokaliserede og disseminerede kliniske syndromer og med betydelig morbiditet og mortalitet. Disse etablerede, invasive mykoser, især hos knoglemarvstransplantatmodtagere, er i fokus for denne diskussion.

Frekvensen af invasive svampeinfektioner fortsætter med at stige, både i den almindelige befolkning og hos immunsupprimerede patienter (knoglemarvstransplantatmodtagere, patienter med svær og langvarig neutropeni). Flere faktorer er ansvarlige for denne stigning i svampeinfektioner, herunder et stigende antal patienter med nedsat værtsforsvar på grund af underliggende sygdomme og/eller immunosuppressiv behandling. Den manglende evne til at diagnosticere mange invasive svampeinfektioner i tide er fortsat et betydeligt problem, og der er behov for forbedrede diagnostiske metoder til tidlig opsporing af infektion. På trods af flere nyere antifungale midler er behandlingen stadig suboptimal, og der er stadig meget arbejde tilbage med at definere de etablerede og nye modaliteter til behandling og forebyggelse af infektion.

Risikofaktorer og infektionshyppighed

Der er flere risikofaktorer, der forklarer den øgede hyppighed af invasive svampeinfektioner (tabel 1). Desuden kan flere risikofaktorer være til stede hos den samme patient, hvilket øger risikoen yderligere. Den vigtigste risikofaktor for udvikling af svampeinfektion, især hos patienter med hæmatologiske maligniteter (med eller uden BMT), er svær og langvarig neutropeni. Kronisk transplantat-vs-host-sygdom, immunosuppressiv behandling, flere forløb med bredspektret antibiotikabehandling, tilstedeværelsen af katetre til vaskulær adgang, parenteral ernæring, kolonisering på flere steder og langvarigt ophold på en intensivafdeling er alle forbundet med en øget hyppighed af invasiv svampeinfektion. Endelig kan miljøeksponering (byggepladser på hospitaler, forurenede køle-/varmesystemer) også være en væsentlig medvirkende faktor. Forebyggelsesstrategier omfatter derfor anvendelse af lokaler udstyret med HEPA-filtre (HEPA = High Efficiency Particle Air) for at reducere risikoen for miljømæssig eksponering.

Data fra NNIS-systemet (National Nosocomial Infections Surveillance) har bedst dokumenteret den ændrede epidemiologi af nosokomielle infektioner på amerikanske hospitaler. Disse data viser, at antallet af nosokomiale svampeinfektioner varierer fra 2,0 til 3,8 infektioner pr. 1.000 hospitalsudskrivninger fra 1980 til 1990, og at andelen af svampeinfektioner i blodbanen blandt alle nosokomiale infektioner i blodbanen er steget fra 5,4 % til 9,9 %.

De mest markante stigninger skete inden for kirurgiske tjenester (124%) og medicinske tjenester (73%), og andelen af nosokomial candidæmi steg med ca. 500% på store universitetshospitaler og med henholdsvis 219% og 370% på små universitetshospitaler og store ikke-undervisningshospitaler. Det er af interesse at bemærke, at de nyligt rapporterede data fra Surveillance and Control of Pathogens of Epidemiological Importance (SCOPE) fra 49 amerikanske hospitaler viser, at Candida-bodstrømsinfektioner var næsten lige så almindelige på almindelige hospitaler (43 %) som på intensivafdelinger (57 %). I denne undersøgelse var Candida-arter det fjerde mest almindelige blodstrømspatogen og tegnede sig for7,6 % af infektionerne, og sådanne infektioner var forbundet med en rå mortalityrate på 40 %.

Infektionsspektrum

Den mest almindelige gærinfektion i BMT-sammenhæng (og hos andre neutropeniske patienter) er candidiasis. Før brugen af fluconazolprofylakse var forekomsten af invasiv candidainfektion mellem 10 % og 20 %, og den mest almindelige art var C albicans. Dette er faldet betydeligt, siden fluconazol (Diflucan) og i nyere tid itraconazol (Sporanox) er blevet anvendt til profylakse. Mange undersøgelser har dokumenteret den ændrede epidemiologi for Candida-infektioner med faldende isolationsrater for C albicans og stigende isolationsrater for andre Candida-arter.

I en undersøgelse af 491 episoder af hæmatogen candidiasis fra University of Texas M. D. Anderson Cancer Center blev 42 % af tilfældene forårsaget af C albicans, 18 % af C tropicalis, 17 % af C parapsilosis, 11 % af C glabrata og resten af andre Candida-arter. Den omfattende brug af fluconazol syntes at spille en vigtig rolle i dette observerede skift. En nyere undersøgelse fra samme institution af fordelingen af Candida-arter hos pædiatriske patienter med candidæmi viste imidlertid det samme mønster (tabel 2). Disse patienter modtager ikke fluconazolprofylakse, er indlogeret i en separat afdeling og plejes af personale, der er dedikeret til den pædiatriske afdeling. Selv om svampebekæmpelsesprofylakse, især med fluconazol, og nosokomial overførsel har bidraget til den ændrede infektionsepidemiologi, understreger disse data, at andre faktorer også kan spille en rolle.

Og selv om A fumigatus har været den primære Aspergillus-art, synes Aterreus og andre Aspergillus-arter at blive mere og mere hyppige, og andre mindre almindelige skimmelsvampe, herunder Fusarium-arter, Zygomyceterne, Bipolaris og andre dematiøse svampe samt gærsvampen Trichosporon beigelii, bliver mødt med stigende hyppighed. De endemiske mykoser (histoplasmose, blastomycose, kryptokokkose, coccidioidose osv.) ses sporadisk hos immunkompromitterede patienter.

Karakteristika ved Candida-infektion

Det kliniske spektrum af candidiasis består af lokale og systemiske infektioner. Lokale infektioner omfatter mucokutan candidiasis (trøske, rektalcandidiasis), esophagitis, epiglottitis og urinvejsinfektion. Blandt de systemiske infektioner er det primære problem i forbindelse med BMT den akutte (hæmatogene) spredning. Kronisk systemisk (hepatosplenisk) candidiasis nu sjældent observeret på mange institutioner med den udbredte brug afluconazol i profylakse og behandling.

Det er nu klart, at det, der engang blev betragtet som forbigående eller benign candidemiaie, positiv kultur for Candida, men ingen klinisk indikation af infektion (normal temperatur og klinisk stabilitet uden kutane eller andre fjernlæsioner eller Candida på andre steder), hverken bør betragtes som forbigående eller benignt. Potentialet for spredning af infektion hos neutropeniske patienter er i sådanne tilfælde meget højt med en tilskrevet dødelighed på 35-40 %; mange patienter, der blev mærket med forbigående/benign candidæmi, vendte tilbage efter udskrivelse med fjerninfektioner som lever- eller militsygdom, endofthalmitis og osteomyelitis. Patienter med candidæmi kræver ofte kateterfjernelse, og alle kræver antimykotisk behandling.

Forsker på M. D. Anderson Cancer Center har skelnet mellem akut hæmatogen candidiasis og syndromet med kronisk systemisk candidiasis på grundlag af histopatologiske fund. Tarmkanalen er det mest sandsynlige fokus for spredning ved akut hæmatogen candidiasis, og de eneste involverede organer omfatter nyre, lever, milt, pancreas, øjne, hud og skeletmuskulatur. Histopatologiske undersøgelser har vist, at makroabscesser eller mikroabscessedannelse er karakteristisk for hæmatogen candidiasis inneutropenic patienter. Blodkulturer er positive hos ca. 50 % af patienterne; i nogle tilfælde kan der stilles en specifik diagnose på grundlag af biopsi.

I modsætning hertil har histopatologiske undersøgelser af læsioner i lever og milt ved kronisk systemisk candidiasis vist, at værtsreaktionen er granulomdannelse snarere end abscesdannelse. Selv om sygdommen kan erhverves under neutropeni i tilfælde af kronisk systemisk candidiasis, er dens manifestationer, herunder feber, forhøjet alkalisk fosfatase og radiografiske fund, meget mere udtalte, når der er sket en bedring af neutropeni. Som tidligere antydet kan kronisk systemisk candidiasis nu være af primært historisk betydning; i de tilfælde, hvor den forekommer, er evnen til at yde langtidsbehandling efter ophør af neutropeni forbundet med høje responserater.

Et af de primære problemer i behandlingen af Candida-infektioner hos inneutropeniske patienter er det, der er blevet kaldt det diagnostiske paradoks, at ca. 50% af patienterne med dissemineret candidiasis ikke har positive blodkulturer, mens positive kulturer fra selv flere steder (f.eks. sputum, afføring, urin) måske ikke nøjagtigt afspejler vævsinvasion eller repræsenterer systemisk sygdom. Radiografisk billeddannelse er nyttig, men positive resultater forekommer normalt kun, når sygdommen er ret fremskreden. Der er behov for bedre diagnostiske teknikker for at forbedre tidlig påvisning af candidiasis.

Karakteristika ved Aspergillus-infektion

Den øgede hyppighed af aspergillose er sandsynligvis forbundet med en stigning i antallet af immunsupprimerede patienter, stigende anerkendelse af sygdommen hos patienter med AIDS og mere aggressiv brug af antineoplastisk terapi, der er designet til at producere maksimal antitumorvirkning. I forbindelse med transplantation er stigningen delvis forbundet med udvidede indikationer for transplantation. Hyppigheden af aspergillose varierer fra institution til institution; på M.D. Anderson Cancer Center er forekomsten af aspergillose blandt BMT-patienter ca. 10 % til 15 % om året.

Lokaliseret infektion omfatter primær kutan infektion, bihulebetændelse, tracheobronchitis og aspergillom. Invasive infektioner omfatter pulmonalaspergillose, sino-orbital aspergillose og dissemineret infektion, herunder cerebral aspergillose. Primær kutan aspergillose kan forekomme ved indføringssteder for intravenøse katetre eller i forbindelse med klæbende kutane forbindinger. lokal infektion er karakteriseret ved progression fra lokal smerte til erytem og sort eskardannelse; histologien viser invasion af lokale blodkar, der fører til avaskulær nekrose (infarkt). Behandling med kirurgisk debridering og antimykotisk behandling kan føre til bedre responsrater end dem, der er observeret for andre former for aspergillose.

De paranasale bihuler er et primært fokus for Aspergillus og et hyppigt sted for infektion hos patienter med langvarig neutropeni. Patienter, der udvikler dissemineret aspergillose, udviser ofte et fokus i bihulerne. Lokalinvasion kan forårsage feber, epistaxis, nasal udflåd og smerter i bihulerne og kan resultere i orbital, cerebral, pulmonal eller dissemineret sygdom. Plainradiografier er relativt ufølsomme til påvisning af infektion. Computertomografi (CT) viser opacificering, væskeansamling og, ved mere fremskreden infektion, knogleerosion.

Invasiv pulmonal aspergillose er den sygdomsenhed, der hyppigst optræder hos BMT-patienter. Kliniske manifestationer af en sådan infektion omfatter feber, dyspnø og tachypnø og brystsmerter, som kan være pleuritiske; hæmoptyse og hypoxæmi observeres lejlighedsvis, og der kan forekomme en pleural gnidning af friktion. Selv om radiografiske fund er minimale under tidlig infektion, er en række fund på almindelige røntgenbilleder og CT-scanninger karakteristiske for infektionen. Disse fund omfatter pleurabaserede kileformede læsioner, nodulardenser, halo-tegn og cavitære læsioner med et lufthaletegn og diffusbilaterale infiltrater; pleuraudsivning er ualmindelig, men kan være hæmoragisk, hvis den er til stede. Blodkulturer hos patienter med invasiv aspergillose er næsten altid negative; på vores institution giver mindre end 1 % til 2 % af patienter med dissemineret aspergillose positive blodkulturer, sammenlignet med ca. 60 % til 70 % af patienter med dissemineret Fusarium-infektion. Årsagen til denne variabilitet er dårligt forstået.

Emerging Fungal Pathogens

Trichosporon beigelii forårsager lokaliseret og dissemineret sygdom mest almindeligt hos patienter med leukæmi og langvarig neutropeni. Infektionsspektret svarer til det, der ses med Candida-arter, og den tilskrivelige dødelighed er ca. 60 % til 70 %. Behandlingen af trichosporose er suboptimal, da polyenerne mangler konsekvent aktivitet mod disse organismer, og azol-antifungale lægemidler synes at have bedre aktivitet.

Blastoschizomyces capitatus (tidligere Trichosporon capitatum eller Geotrichumcapitatum) er en anden gærform, der er blevet anerkendt som årsag tildissemineret sygdom hos neutropeniske patienter.

Af skimmelsvampe har Fusarium-arter vist sig som vigtige patogener inneutropeniske patienter og BMT-modtagere med kronisk GVHD. Fusarium solani er den mest almindelige art og forårsager ofte invasiv sygdom, der involverer flere steder som f.eks. bihuler, lunger, hud og blødt væv, muskler, knogler, nyrer, lever, milt og centralnervesystemet. Manifestationerne kan ofte ikke skelnes fra aspergillose, bortset fra en meget højere hyppighed af kutane læsioner og positive blodkulturer (75 %) ved fusariose.Der findes ingen standardbehandling eller meget effektiv behandling af fusariose. Omvendelse af det oprindelige immunologiske underskud (neutropeni osv.) forbedrer chancerne for helbredelse.

Summary

Incidensen af invasiv svampeinfektion fortsætter med at stige og har en enorm indvirkning på den samlede overlevelse hos neutropeniske og andre immunkompromitterede patienter. Metoder til tidlig påvisning, før der opstår invasiv sygdom og/eller spredning, er af afgørende betydning, fordi responset på de nuværende terapeutiske metoder er suboptimalt. Fremkomsten af nyere og mere persistente svampepatogener er et betydeligt problem. Udviklingen af nye antimykotiske midler (nyere azoler, echinocandiner) og nyere formuleringer af standardmidler (lipidformuleringer af amphotericin B og nystatin; intravenøs itraconazol) giver klinikerne nye muligheder, men der er stadig meget arbejde med at evaluere disse midler og fastlægge deres rolle i den samlede behandling af svampeinfektioner. Infektionsforebyggelse og metoder til at afhjælpe de(t) underliggende immunologiske underskud eller forbedre immunresponset skal spille en større rolle, end de gør i øjeblikket i denne vanskelige kliniske situation.

1. Dismukes WE: Etablerede og nye invasive mykoser. Infect Dis ClinPract 7(suppl 1):S35-S41, 1998.

2. Perfect JR, Schell WA: De nye svampeopportunister er på vej. Clin InfectDis 22(suppl 2):112S-118S, 1996.

3. Beck-Sague CM, Jarvis WR: The National Nosocomial Infections Surveillancesystem (det nationale system til overvågning af nosokomielle infektioner). Sekulære tendenser i epidemiologien af nosokomiale svampeinfektioner i USA, 1980-1990. J Infect Dis 167:1247-1251, 1993.

4. Edmond MB, Wallace SE, Wallace SE, McCush DK, et al: Nosocomial bloodstream infectionsin United States hospitals: En 3-års analyse. Clin Infect Dis 29:239-244, 1999.

5. Meyers JD: Svampeinfektioner hos patienter med knoglemarvstransplantation. SeminOncol 17:10-13, 1990.

6. Nguyen MH, Peacock JE Jr, Morris AJ, et al: The changing face ofcandidemia: Emergence of non-Candida albicans species and antifungal resistance.Am J Med 100:617-623, 1996.

7. Abi-Said D, Anaissie E, Uzon O, et al: The epidemiology of hematogenouscandidiasis caused by different Candida species. Clin Infect Dis 24:1122-1128,1997.

8. Samir H, Tarrand J, Rolston K: The changing face of candidiasis in apediatric population. 4th International Symposium on Febrile Neutropenia (abstract 47). Bruxelles, 15.-18. december 1999.

9. Kontoyiannis DP, Luna MA, Samuels BI, et al: Hepatosplenic candidiasis: amanifestation af kronisk dissemineret candidiasis. Infect Dis Clin North Am14:721-739, 2000.

10. Khardori N, Hayat S, Rolston K, et al: Cutaneous Rhizopus and Aspergillusinfections in five cancer patients. Arch Derm 125:952-956, 1989.

11. Walsh TJ: Primær kutan aspergillose: En ny infektion blandt immunkompromitterede patienter. Clin Infect Dis 27:453-457, 1998.

12. Hoy J, Hsu K, Rolston K, et al: Trichosporon beigelii-infektion: Areview. Rev Infect Dis 8:959-967, 1986.

13. Walsh TJ: Trichosporinosis. Infect Dis Clin North Am 3: 43-52, 1989.

14. Martino P, Venditti M, Micozzi A, et al: Blastoschizomyces capitatus: En ny fremspirende årsag til invasiv svampesygdom hos leukæmiske patienter. Rev Infect Dis12:570-572, 1990.

15. Anaissie E, Kantarjian H, Ro J, et al: The emerging role of Fusariuminfections in patients with cancer. Medicine (Baltimore) 67:77-83, 1988.