Perifere og centrale mekanismer for smerter i avulsionsområdet

Det er kendt, at læsioner af substantia gelatinosa og Lissauer Tract (LT) er forbundet med forekomsten af smerter i tilfælde af BPA . Det bageste horn af rygmarven (PHSC) og LT er de første integrationscentre for de primære sensoriske afferenter i neuroaksen . LT er placeret i spidsen af PHSC, og dets fibre er fordelt langs rygmarven i længderetningen . Omkring en tredjedel af dens fibre er primære afferenter, der projicerer rostral eller caudalt til et eller flere rygsegmenter . De øvrige fibre har deres udspring i selve PHSC . Både den mediale og laterale side af LT indeholder propriospinale fibre, men kun den mediale komponent er forbundet med nociceptiv transmission .

Det ser ud til, at både den mediale og laterale komponent af LT spiller en vigtig rolle i modulering af en normal overlapning af receptive felter fra forskellige dorsalrødder . Da den laterale LT spiller en hæmmende effekt, fører dens læsion til en nettofacilitering af de lokale neuroner, der forårsager udvidelse af receptive felter hovedsageligt efter den tredje dag efter læsion . Omvendelsen af symptomerne efter indsprøjtning af stryknin i disse beskadigede områder er et bevis på, at denne mekanisme sandsynligvis er postsynaptisk . Det er også blevet påvist, at avulsioner fører til læsioner af det mediale aspekt af LT. Hos aber førte avulsion til atrofi af det mediale aspekt af substantia gelatinosa i niveauet for læsionen og til sammentrækning af det pågældende dermatom . Hos katte førte avulsion også til en mere udtalt skade på det mediale aspekt af LT og den laterale dorsalsøjle med efterfølgende gliose af substantia gelatinosa, hvilket førte til ændringer i det sensoriske og receptive felt efter skaden, som lå tættere på en egentlig rygmarvslæsion end rhizotomi . Bortset fra disse strukturer var avulsioner forbundet med dorsolaterale fasciculuslæsioner og langsigtet reduktion af myeliniserede fibre i PHSC . Der er beviser for, at hyperaktive PHSC-neuroner under indflydelse af afhæmmede laterale LT i høj grad er ansvarlige for smerten i tilfælde af rodavulsion, hvor der er sket et tab af de primære afferente fibre . En yderligere støtte til denne idé er, at læsioner af LT og PHSC efter Lissauer’s tractotomi (Dorsal Root Entry Zone procedure: “DREZ-tomy”) fører til betydelig smertelindring i tilfælde af BPA. Hos dyr er autotomiadfærd (ubehagelig adfærd) også afskaffet efter læsion af både LT og PHSC . Dyr, der udelukkende behandles med sensorisk ganglionectomi, har mere autotomiadfærd end dyr, der gennemgår ganglionectomi og LT + PHSC, eller endog LT-læsion alene .

Ud over hyperaktivitet omfatter nogle af de patologiske ændringer, der identificeres efter avulsion, spontan neuronal aktivitet og udvidelse af de receptive felter i en specifik undergruppe af PHSC-neuronale populationer – f.eks. dem, der er placeret i laminae IV til VI. Det er kendt, at avulsion af myeliniserede fibre forårsager skader på det pericornual lag og substantia gelatinosa-fibrene, hvor der sker præsynaptisk hæmning af primære afferenter. I tilfælde af plexusavulsioner kan der forekomme en forringelse af PHSC-interneuronerne og de smerteportmekanismer, som Melzack og Wall har foreslået, hvilket resulterer i en udvidelse af den spontane neuronale aktivitet langs rygmarven og en lettelse af aktiviteten af neuroner, der giver anledning til den reticulospinale kanal . Neuroner, der har mistet deres primære afferenter, som er placeret i laminae IV til VI i PHSC, begynder at reagere, i det mindste delvist, på stimuli, der overføres af de overlevende intakte afferente nervefibre, og udvikler nye receptive felter, der erstatter de allerede eksisterende . Der sker en langvarig udvidelse af de receptive felter af neuroner i PHSC, hvilket tilskrives den anatomiske involvering af rostrocaudale tractusfibre, der repræsenterer suppressor- eller hæmmende supraspinale neuroner (dorsale ventromediale medulla descendensfibre) og det deraf følgende tab af hæmmende kontrol . Katte, der gennemgik en plexusavulsion, viste en markant reduktion af SP i den overfladiske (I, II) og dybere (V) lamina, mens somatostatin var nedsat i lamina II. Disse ændringer blev efterfulgt af et fald i enkephalin-koncentrationen i lamina I, II og V . Det er blevet antaget, at enkefalinerge neuroner ville have hæmmende virkninger på lamina I- og II-neuroner (præ-synaptisk hæmning) og lamina V-neuroner, der projicerer til thalamus (post-synaptisk hæmning). Udtynding af somatostatin-interneuroner i lamina II og V ville også bidrage til dette tab af hæmning. Samtidig kan der opstå denerveringsoverfølsomhed som følge af tab af SP-neuroner både i de overfladiske (I, II) og dybere (V) laminae. Det er blevet antaget, at DREZ-tomi ville ødelægge fra lamina I grundigt V og ville afslutte denne unormale hyperaktivitet .

Sammenlignet med ligation og knusning neuropatiske smerte modeller, BPA er også blevet vist at forårsage en længerevarende mekanisk hyperalgesi og kold allodyni, som var til stede bilateralt, og ikke begrænset til det kropsområde, der forsynes af de skadede cervikale rødder . Dette er beviser for, at der er tale om et centralt, rygmarvsskaderelateret fænomen forårsaget af avulsion, som er ansvarlig for mere positive smerterelaterede tegn og sensoriske ændringer i kropsområder, som ikke kunne forklares ved en simpel perifer mekanisme eller CS. Faktisk viste en mikrooptagelsesundersøgelse, at den neuronale udladningsadfærd i det bageste horn hos patienter med tilbagevendende smerter som følge af BPA var tættere på dem, der ses hos patienter med rygmarvsskader og spasticitet . Desuden er det blevet vist, at der var mere neuronal hyperaktivitet hos patienter med BPA end hos patienter med andre perifere nervelæsioner eller spasticitet . Katte begynder at udvise autotomi manifesteret ved selvmutilation af huden i de dermationelle felter i den distale ekstremitet, der er forbundet med området med deafferentation, inden for få timer efter rodavulsionen . Lejlighedsvis kradsede de også det intakte kontralaterale lem, hvilket betyder, at plexusavulsionen genererede unormale fornemmelser bilateralt .

Dertil kommer, at de triggerzoner, der observeres hos patienter med rodavulsion, synes at skyldes den langvarige stigning i excitatorisk aktivitet, der stammer fra områder med normal innervation, og som var fjernt fra deafferenteringsfelterne . Det er sandsynligt, at inddragelsen af LT og en mere betydelig degeneration observeret i PHSC’s dybe laminae begrunder de forskelle, der er observeret mellem rodavulsion eller rhizotomi i dyremodeller. I en anden undersøgelse udført på katte blev der konstateret hyperaktivitet og udvidelse af de receptive felter i neuroner placeret i lamina V i PHSC hos dyr, der havde gennemgået rhizotomi eller rodavulsion. I tilfælde af rhizotomi forblev hyperaktiviteten i lamina V og i de overfladiske laminae i PHSC i flere måneder, mens neuronerne i de overfladiske laminae i tilfælde af rodafrivning forblev relativt rolige, og i lamina V begyndte regelmæssig aktivitet med høj frekvens tre uger efter indgrebet . Der blev observeret mere neuronal hyperaktivitet i PHSC på den berørte side (ved rhizotomi eller rodavulsion) end på den kontralaterale side . Det betyder, at i tilfælde af rodafrivning, at de stimuli, der er placeret i ikke-tilstødende ipsilaterale områder på den ramte lem, i høj grad fremmer de neuroner, der er placeret på overfladen af de rygmarvssegmenter, som har lidt af deafferentation. Disse segmenter gennemgår en forøgelse af de receptive felter, synaptisk reorganisering og biokemiske og cellulære ændringer, som måske eller måske ikke forbliver stabile .

Den permanente neuronale hyperaktivitet, der observeres i PHSC i tilfælde af perifer neuropati, kan skyldes bevarelse og persistens af forbindelsen mellem de sensoriske ganglier og CNS neuroner, en tilstand, der tillader neuronal aktivering af ganglionære ektopiske potentialer . Det tyder på, at der i BPA er en mangel på hæmning på grund af forringelse af rostrocaudal neuronal hæmning i CNS, forårsaget af avulsion, men ikke af andre perifere neuropatier . Molekylære undersøgelser (immunohistokemi og in situ-hybridisering) understøtter yderligere denne idé. Det er blevet påvist, at tidlige gener som c-Jun og vækstrelaterede proteiner som GAP-43 opreguleres, når axotomi finder sted distalt i dorsalrodsganglier. På den anden side sker det omvendte, når en læsion finder sted proximalt, som f.eks. i tilfælde af BPA, og der udløses ingen opregulering af disse gener. Dette understøtter yderligere betydningen af central skade med et dårligt regenerativt respons i forhold til distale skader i udviklingen af autotomi . Disse data giver støtte til tilstedeværelsen af de fænotypiske mønstre, der ses efter centrale læsioner af afferente sensoriske neuroner, og ikke blot de funktionelle ændringer, der forventes at forekomme centralt som følge af perifer deafferentation. Som forklaret omfatter disse fænotypiske mønstre mindre kollaterale spiring og dårligere regenerativ respons sammenlignet med dem, der observeres ved læsioner distalt fra DRG .

Overstående data tyder på, at avulsion fører til molekylære, anatomiske, biokemiske, sensoriske og neurofysiologiske ændringer, der er forskellige fra simpel rhizotomi, og omfatter centrale læsioner af rygmarven, i det mindste op til det mediale aspekt af LT. Som vi har diskuteret, forekommer der sekundære centrale plastiske ændringer efter sensorisk deafferentation til CNS, og fænomener som central sensibilisering er almindeligt kendt for at finde sted og kunne forklare receptive feltændringer og ændringer i den sensoriske tærskel. Nervrodsavulsioner har imidlertid stadig særlige karakteristika, herunder den anatomiske afbrydelse af forbindelsen til de sensoriske ganglier og læsion af rygmarvsstrukturer, som sandsynligvis forklarer den unikke kliniske præsentation. BPA er forbundet med en meget højere forekomst af neuropatiske smerter sammenlignet med andre perifere neuropatier såsom diabetisk polyneuropati (11-26 %) og CNS-sygdomme såsom slagtilfælde (8 %) og multipel sklerose (55 %) . Desuden er der tale om meget refraktær smerte .

Smertens kortikale mekanismer

Nogle patienter, der lider af plexus avulsion, opfatter smertefulde symptomer og bevægelsesfornemmelser i det berørte lem . Dette fænomen kaldes Phantom Limb Pain (PLP) og forekommer hos 54-85% af de amputerede personer . Fantomlemmer opfattes ikke kun efter amputation , men også efter nerveavulsion (39,3 % efter BPA) , rygmarvsskade og hos ca. 20 % af børn med medfødt limb aplasi . Fantomlemmernes selvrepræsentation kan ligne det raske lem eller efterligne billeder af selve lemmet med dets tidligere sygdom . Disse fænomener fortolkes som en reorganisering af de kortikale strukturer, der er relateret til de regioner, der har været udsat for avulsion eller amputation. Disse kortikale områder synes at undergå en invasion af tilstødende repræsentationsområder som f.eks. det område, der er ansvarligt for tungefølsomhed . Interessant nok er PLP hyppig efter amputation af lemmer og BPA, men sjældent efter læsioner, der anatomisk er begrænset til perifere nerver, såsom polyneuropati eller nerve rodskader, der ikke er forbundet med avulsion.

Anatomiske og kliniske fund er blevet fremført for at knytte PLP-mekanismer til læsioner i det perifere nervesystem, såsom neuromdannelse og tilstedeværelsen af sved og vasokonstriktion ved indtræden eller under de smertefulde symptomer (manifestationer i det autonome nervesystem). Desuden bidrager tilstedeværelsen af mekanisk, kemisk og elektrisk irritation i stumpen og den forbedring, der observeres efter anæstetiske nerveblokader proximalt ved stumpen med langvarig smertelindring, også til denne idé . På den anden side er der beviser, der taler imod den perifere teori og tyder på, at centrale mekanismer spiller en vigtigere rolle i BPA-relateret PLP: den manglende smerteforbedring efter rhizotomi og/eller anæstesiblokade af det autonome system, den manglende dermatome fordeling af smerterne og den sjældne forekomst af PLP hos børn under seks år . Også andre beviser styrker CNS-bidraget til PLP-symptomer, såsom det langvarige aspekt af denne sygdom, spredningen af smerten fra det oprindelige fantomområde til andre tidligere sunde områder i kroppen og hæmningen af smerte efter terapeutisk stimulering af CNS strukturer .

Neuroplasticitet involverer hele nervesystemet, specielt hjernebarken, hvilket er yderst vigtigt i tilfælde af BPA . Der er konstant neuroplasticitet og omlægning af kortikale repræsentationskort i kortikale og subkortikale områder. Områder, der lider af deafferentation, gennemgår normalt kortikale og subkortikale forandringer, som både forekommer umiddelbart efter skaden eller udvikler sig gradvist i løbet af tiden . Disse områder lider almindeligvis under en reduktion i den kortikale repræsentation, mens de tilstødende områder, som bevarer deres afferente input stimuli, udvider deres respektive receptive felter. Merzenich observerede f.eks., at efter transektion af medianusnerven hos ugle- og egernaber, udvidede den kortikale repræsentation af den radiale hånds dorsum og af finger 1, 2 og 3 sammen med repræsentation af den ulnare, der grænser op til den glatte hudoverflade, sig til kortikale områder, der tidligere repræsenterede hudoverfladen, som var innerveret af medianusnerven, og som var blevet tavse efter nervetransektion. Melzack postulerede, at unormal aktivitet i neuronale hjernekredsløb var relateret til fantomfornemmelser i lemmerne. Undersøgelser med transkraniel magnetisk stimulation rapporterede, at muskler, der er placeret nær amputationsstumpen, udviste højere amplitude af motorisk fremkaldte potentialer end homologe muskler i den kontralaterale intakte side. Desuden var der en øget blodgennemstrømning i temporale, parietale og frontale regioner i hjernen hos de patienter, der led af en alvorlig PLP-krise . Disse resultater giver nogen støtte til den konklusion, at der er en sammenhæng mellem omfanget af kortikal reorganisering og PLP-størrelsen . Der er tegn på, at PLP er relateret til en genetisk disposition kombineret med tidligere miljømæssig eksponering for smertefulde fornemmelser . Et godt eksempel herpå er den ekstremt lave hyppighed af PLP hos børn med lemmernes agenesi og det forhold, at halvdelen af de børn, der havde været udsat for amputation, inden de var seks år gamle, havde fantomfornemmelser. Andre vigtige beviser tyder på, at tidligere smertefulde oplevelser i det berørte lem prædisponerede den enkelte til at udvikle PLP efter en amputation. Smerter før amputationen har været forbundet med en øget risiko for PLP. Dette gælder især for den pædiatriske befolkning og vaskulære amputerede personer . Forholdet mellem præamputationssmerter og PLP er imidlertid ikke lineært og er måske ikke længere til stede, når patienterne følges i længere tid .

Falconer beskrev, at fantomsmerter ikke forbedres væsentligt efter operationer i det perifere nervesystem (rhizotomi), mens de forbedres efter centrale indgreb (cordotomi og DREZ). I modsætning til rhizotomi bruger neurokirurgerne under DREZ-operationen den posterolaterale sulcus som pejlemærke for at få adgang til rodindgangszonerne og udfører radiofrekvente læsioner i længderetningen flere segmenter over og under det avulserede område . På den anden side placeres elektroden ved cordotomiproceduren foran ligament dentatum, hvor den spinothalamiske bane ligger . Det er interessant, at DREZtomy har givet en betydelig langsigtet forbedring af fantomleddet og BPA-relaterede smerter på lang sigt . Desuden var der hos patienter, der led af plexus brachialis avulsions (BPA) i forbindelse med traumatisk amputation, en vedvarende 70 % forbedring af smerteintensiteten hos 66,7 % af de patienter, der gennemgik en DREZ-operation. Lignende resultater blev fundet efter samme procedure hos BPA-patienter, der blev amputeret for at lindre refraktære smerter, hvilket tyder på, at de positive resultater efter Lissauer’s tratotomi var uafhængige af tidspunktet for amputationen . Virkningerne af DREZ-operationen er afhængige af elimineringen af hyperaktive neuroner i PHSC . Nogle forfattere hævder, at med hensyn til BPA-smertefænotypeklynger er paroxysmal smerte mere forbundet med hyperaktive neuroner i PHSC, mens kontinuerlig smerte især er relateret til supraspinale strukturer . Dette er muligvis årsagen til, at DREZtomy har vist sig at være mere effektiv mod paroxysmal smerte end mod kontinuerlig smerte efter BPA . Derimod har elektrisk stimulering af den motoriske cortex (med epidurale elektroder på den præcentrale gyrus) vist bedre resultater for kontinuerlige BPA-smerter, muligvis fordi den modulerer supraspinale strukturer og dens nedadgående hæmmende virkninger på de resterende PHSC-celler efter avulsionen . Det ser derfor ud til, at BPA-patienter har mere gavn af procedurer, der er rettet mod strukturer i PHSC og andre CNS strukturer end perifere procedurer, især når der er tegn på associeret PLP . Dette er yderligere støtte for tanken om, at BPA-patienter har et mere komplekst og refraktært smertesyndrom sammenlignet med strengt perifere neuropatier, og at andre centrale mekanismer end central sensibilisering sandsynligvis spiller en rolle i dets opståen og vedligeholdelse.

Med hensyn til farmakologiske behandlinger er der mangel på evidensbaseret behandling af NeP i BPA, ligesom det er tilfældet for posttraumatiske neuropatier. En nylig metaanalyse rapporterede ingen klar fordel ved brug af antidepressiva, antikonvulsiva og nogen anden lægemiddelklasse (NMDA-hæmmer, cannabinoider). Kun opioider viste en vis positiv (svag) effekt, med antal nødvendige for at behandle varierede fra 2,7 til 36 .

Summary

Smerter er et almindeligt symptom efter BPI og påvirker 71 % til 78 % af patienterne. I de fleste af disse tilfælde (67 %) er smerterne overvejende neuropatiske. Når man imidlertid analyserer patienter med kun BPA, er smerterne ildevarslende og meget refraktære over for de sædvanlige behandlinger. Det er sandsynligt, at BPA hovedsagelig påvirker de strukturer i CNS, der kan lide under påvirkninger fra PNS, hvilket giver anledning til et blandet neuropatisk smertesyndrom med store centrale komponenter.

BPA fører til specifikke patologiske ændringer, der adskiller sig fra de ændringer, der er observeret ved rhizotomi og andre strengt “perifere” neuropatier. Avulsioner kompromitterer en del af rygmarven (LT, PHSC og muligvis en del af den dorsolaterale fasciculus), hvilket fører til et indledende fald i aktiviteten af overfladiske neuroner og substantia gelatinosa, efterfulgt af en sent indsættende forhøjet højfrekvent aktivitet i de dybere lag af PHSC (lamina V). Abnormiteterne omfatter også ektopisk neuronal aktivitet og central sensibilisering. Klinisk kan patienterne præsentere alvorlige brændende paroxysmale smerter, der ofte er lokaliseret i områder uden for de involverede nerverødder, og som almindeligvis er forbundet med PLP, der kan opstå efter læsioner i CNS. Disse ændringer tyder på, at hos BPA-patienter påvirker læsioner både centrale og perifere neurale komponenter, hvilket fører til et blandet neuropatisk smertesyndrom, som kunne forklare nogle af dets karakteristika.

BPA-smerter er stort set refraktære over for de sædvanlige farmakologiske behandlinger og behandles ofte med neuromodulation og neuroablative teknikker med varierende succes. En bredere forståelse af mekanismerne, der specifikt tager hensyn til smertesyndromernes særlige karakteristika vedrørende de tilknyttede centrale læsioner, vil bane vejen for en mere præcis behandling af BPA-patienter.