Nebivololol (Nebilet) til kronisk hjertesvigt

Nebivololol er en selektiv beta1-receptor antagonist. Det er effektivt ved kronisk hjertesvigt, når det anvendes som supplement til ACE-hæmmere (eller angiotensin II-receptorantagonister) og/eller diuretika.2-6 Nebivololol er også godkendt til hypertension, men er ikke PBS-listet til denne indikation.

Nebivololol har været tilgængeligt i Europa til behandling af hypertension i mere end 10 år og til behandling af hjertesvigt i ca. 2 år. Det har været tilgængeligt i USA til hypertension i 2 år. Det rådgivende panel fra den amerikanske Food and Drug Administration stemte for nylig imod godkendelse af registrering af nebivololol til hjertesvigt i USA på grund af utilstrækkelig dokumentation for effektivitet.7,8

Evidensen for funktionel forbedring ved hjertesvigt er sammenlignelig med den for andre betablokkere, men nebivololol har mindre robust dokumentation for overlevelsesfordel. Selv om det forsøg, der undersøgte patientrelevante resultater med nebivolol, blev gennemført i en ældre population end andre forsøg med betablokkere, er der ingen dokumentation for, at nebivololol er mere effektivt i nogen aldersgruppe end andre betablokkere, der anvendes ved hjertesvigt

Nebivololol er et alternativ til andre betablokkere, der anvendes ved hjertesvigt, men har mindre robust dokumentation for overlevelsesfordel

Kliniske forsøg tyder på, at nebivololol har en lignende effekt på surrogatudfald ved hjertesvigt som bisoprolol, carvedilol eller metoprolol. Nebivolol giver forbedringer i funktionel kapacitet (forbedring af LVEF % og distance gået over 6 minutter) og symptomværdighed (forbedring af New York Heart Association-klassen), der er sammenlignelige med dem af carvedilol, uden større forskelle i bivirkningsprofilerne for de to lægemidler. 2

Den dokumentation for effekten af nebivololol på hyppigheden af hospitalsindlæggelser eller dødsfald hos personer med hjertesvigt er imidlertid mindre robust end for andre betablokkere. I det eneste forsøg, der undersøgte virkningerne på morbiditet og overlevelse (SENIORS), reducerede nebivololol marginalt risikoen for et sammensat resultat i form af død eller kardiovaskulær hospitalsindlæggelse sammenlignet med placebo. Men i modsætning til lignende forsøg med andre betablokkere havde nebivololol ingen virkning på dødsraten alene eller på andelen af kardiovaskulære hospitalsindlæggelser alene5 .Ingen forsøg har direkte sammenlignet morbiditets- og mortalitetsresultater ved hjertesvigt mellem nebivololol og andre betablokkere.

Vedvejning af fordelene ved nebivololol i forhold til fordelene ved andre betablokkere vanskeliggøres af forskelle i undersøgelsespopulationer

Den population, der blev undersøgt i det store forsøg med nebivololol, skulle repræsentere ældre mennesker med hjertesvigt i samfundet, en gruppe, der ikke er velundersøgt i andre forsøg med betablokkere.9 Personerne i SENIORS-forsøget var i gennemsnit ældre, og flere var kvinder end i andre forsøg med betablokkere. I modsætning til personer i andre større forsøg med betablokkere 10-12 havde en del af dem bevaret systolisk ventrikelfunktion (se tabel 1).

Prøven undersøgte effekten og sikkerheden af nebivololol sammenlignet med placebo hos personer i alderen ≥ 70 år med en klinisk historie af hjertesvigt (udskrevet fra hospitalet inden for de foregående 12 måneder med en diagnose af kongestiv hjertesvigt eller med en LVEF ≤ 35 % inden for de foregående 6 måneder). Nebivololol blev startet med 1,25 mg dagligt og titreret efter tolerance til maksimalt 10 mg en gang dagligt med en gennemsnitlig opfølgning på 21 måneder.

Sammenlignet med placebo reducerede nebivololol marginalt andelen af personer, der oplevede det sammensatte endepunkt død eller kardiovaskulær hospitalsindlæggelse (hazard ratio 0,86, 95 % konfidensinterval 0,74 til 0,99). Der var imidlertid ingen forskel mellem nebivololol og placebo på dødsraten alene.5 I modsætning hertil har andre større forsøg med betablokkere konsekvent fundet en reduktion på mere end 30 % i dødsraten efter 1 års behandling13 (se tabel 2).

Differencer i patientpopulationer kan forklare forskellen i overlevelsesfordelene mellem nebivololol og andre betablokkere. En post hoc-analyse af en undergruppe fra SENIORS, som i højere grad matchede andre forsøgspopulationer (< 75,2 år med en ejektionsfraktion ≤ 35 %, n = 684), fandt en lignende mortalitetsfordel med nebivololol som med andre betablokkere (HR 0,62, 95 % CI 0,43 til 0,89).5 Resultaterne af denne ikke-planlagte analyse bør dog fortolkes med forsigtighed. Der er behov for yderligere forskning for at bekræfte overlevelsesfordelen ved nebivolol.

Nebivololol er ikke mere effektivt end andre betablokkere hos ældre mennesker

Trods SENIORS-forsøgspopulationen var markant ældre end personer i andre forsøg med betablokkere, er der ingen dokumentation for, at nebivolol er mere effektivt i denne aldersgruppe end andre betablokkere. I SENIORS-populationen syntes effekten af nebivololol at være uafhængig af alder, køn eller LVEF.14 Nebivolols vasodilaterende egenskaber (som menes at skyldes nitrogenoxidmodulation) er af ukendt klinisk relevans.14