Letrozol 2.5mg filmovertrukne tabletter.

Farmakoterapeutisk gruppe: Endokrinologisk behandling. Hormonantagonist og beslægtede midler: Aromatasehæmmer, ATC-kode: L02BG04.

Farmakodynamiske virkninger

Eliminering af østrogenmedieret vækststimulering er en forudsætning for tumorrespons i tilfælde, hvor tumorvævets vækst afhænger af tilstedeværelsen af østrogener, og hvor der anvendes endokrin terapi. Hos postmenopausale kvinder stammer østrogener hovedsageligt fra virkningen af aromataseenzymet, som omdanner binyrebarkagtige androgener – primært androstenedion og testosteron – til østron og østradiol. Undertrykkelse af østrogenbiosyntesen i perifere væv og i selve kræftvævet kan derfor opnås ved specifik hæmning af aromataseenzymet.

Letrozol er en ikke-steroid aromatasehæmmer. Det hæmmer aromataseenzymet ved at binde sig kompetitivt til aromatasecytokrom P450’s hæm, hvilket resulterer i en reduktion af østrogenbiosyntesen i alle væv, hvor den er til stede.

I sunde postmenopausale kvinder undertrykker enkeltdoser af 0,1 mg, 0,5 mg og 2,5 mg letrozol serumøstron og østradiol med henholdsvis 75 %, 78 % og 78 % i forhold til baseline. Maksimal undertrykkelse opnås i løbet af 48-78 timer.

I postmenopausale patienter med fremskreden brystkræft undertrykte daglige doser på 0,1 mg til 5 mg plasmakoncentrationen af østradiol, østron og østronsulfat med 75-95 % i forhold til baseline hos alle behandlede patienter. Med doser på 0,5 mg og højere var mange værdier af østron og østronsulfat under detektionsgrænsen i analyserne, hvilket indikerer, at der opnås en højere østrogenundertrykkelse med disse doser. Østrogenundertrykkelse blev opretholdt under hele behandlingen hos alle disse patienter.

Letrozol er meget specifik til at hæmme aromataseaktivitet. Forringelse af binyrebark steroidogenese er ikke blevet observeret. Der blev ikke fundet klinisk relevante ændringer i plasmakoncentrationerne af kortisol, aldosteron, 11-deoxycortisol, 17-hydroxyprogesteron og ACTH eller i plasma reninaktivitet blandt postmenopausale patienter, der blev behandlet med en daglig dosis letrozol 0,1 til 5 mg. ACTH-stimuleringstest udført efter 6 og 12 ugers behandling med daglige doser på 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg og 5 mg viste ikke nogen dæmpning af aldosteron- eller kortisolproduktionen. Det er således ikke nødvendigt med tilskud af glukokortikoid og mineralokortikoid.

Der blev ikke konstateret nogen ændringer i plasmakoncentrationerne af androgener (androstenedion og testosteron) hos raske postmenopausale kvinder efter 0,1 mg, 0,5 mg og 2.5 mg enkeltdoser af letrozol eller i plasmakoncentrationer af androstenedion blandt postmenopausale patienter behandlet med daglige doser på 0,1 mg til 5 mg, hvilket indikerer, at blokering af østrogenbiosyntesen ikke fører til akkumulering af androgene prækursorer. Plasmaniveauerne af LH og FSH påvirkes ikke af letrozol hos patienterne, og det samme gælder skjoldbruskkirtelfunktionen som vurderet ved TSH-, T4- og T3-optagelsestest.

Adjuverende behandling

Studie BIG 1-98

BIG 1-98 var en multicenter, dobbeltblindet undersøgelse, hvor over 8.000 postmenopausale kvinder med hormonreceptor-positiv tidlig brystkræft blev randomiseret til en af følgende behandlinger:

A. tamoxifen i 5 år

B. Letrozol-tabletter i 5 år

C. tamoxifen i 2 år efterfulgt af letrozol-tabletter i 3 år

D. Letrozol tabletter i 2 år efterfulgt af tamoxifen i 3 år

Det primære endepunkt var sygdomsfri overlevelse (DFS); sekundære effektmål var tid til fjernmetastase (TDM), fjernsygdomsfri overlevelse (DDFS), samlet overlevelse (OS), systemisk sygdomsfri overlevelse (SDFS), invasiv kontralateral brystkræft og tid til tilbagefald af brystkræft.

Effektivitetsresultater ved en medianopfølgning på 26 og 60 måneder

Dataene i tabel 4 afspejler resultaterne af den primære kerneanalyse (PCA) baseret på data fra monoterapiarmene (A og B) og fra de to skiftearme (C og D) ved en medianbehandlingsvarighed på 24 måneder og en medianopfølgning på 26 måneder og ved en medianbehandlingsvarighed på 32 måneder og en medianopfølgning på 60 måneder.

Den 5-årige DFS-rate var 84 % for letrozol og 81,4 % for tamoxifen.

Resultater ved en medianopfølgning på 73 måneder (kun monoterapiarme)

Den langsigtede opdatering af langtidsopdatering af effekten af Letrozol-monoterapi sammenlignet med tamoxifen-monoterapi (medianvarighed af adjuverende behandling: 5 år) er præsenteret i tabel 5.

Tabel 5 Monotherapy Arms Analysis (MAA): Sygdomsfri og samlet overlevelse ved en medianopfølgning på 96 måneder (ITT-population)

Sequential Treatments Analysis (STA)

Den sekventielle behandlingsanalyse (STA) omhandler det andet primære spørgsmål i BIG 1-98, nemlig om sekvensering af tamoxifen og letrozol ville være overlegen i forhold til monoterapi. Der var ingen signifikante forskelle i DFS, OS, SDFS eller DDFS fra skift i forhold til monoterapi (tabel 6).

Tabel 6 Analyse af sekventiel behandling af sygdomsfri overlevelse med letrozol som første endokrin middel (STA switch-population)

1 Protokoldefinition, herunder anden primær malignitet uden for brystet, efter switch / efter to år

2 Justeret efter brug af kemoterapi

Der var ingen signifikante forskelle i DFS, OS, SDFS eller DDFS i nogen af de parvise sammenligninger af STA fra randomisering (Tabel 7).

Tabel 7 Sequential treatments analysis from randomisation (STAR) of disease-fri overlevelse (ITT STAR-population)

1 Justeret efter brug af kemoterapi (ja/nej)

2 626 (40 %) patienter, der selektivt overgik til letrozol, efter at tamoxifen-armen blev afblindet i 2005

Studie D2407

Studie D2407 er en open-label, randomiseret, multicenter sikkerhedsundersøgelse efter godkendelse, der er designet til at sammenligne virkningerne af adjuverende behandling med letrozol og tamoxifen på knoglemineraltæthed (BMD) og serumlipidprofiler. I alt 262 patienter blev tildelt enten letrozol i 5 år eller tamoxifen i 2 år efterfulgt af letrozol i 3 år.

Efter 24 måneder var der en statistisk signifikant forskel i det primære endepunkt; BMD i lænderyggen (L2-L4) viste et medianfald på 4.1% for letrozol sammenlignet med en median stigning på 0,3% for tamoxifen.

Ingen patient med en normal BMD ved baseline blev osteoporotisk i løbet af 2 års behandling, og kun 1 patient med osteopeni ved baseline (T-score på -1.9) udviklede osteoporose i løbet af behandlingsperioden (vurdering ved central gennemgang).

Resultaterne for den samlede BMD i hoften svarede til resultaterne for lænderygsøjlen, men var mindre udtalte.

Der var ingen signifikant forskel mellem behandlingerne med hensyn til antallet af frakturer – 15 % i letrozol-armen, 17 % i tamoxifen-armen.

Det gennemsnitlige samlede kolesterolniveau i tamoxifen-armen var faldet med 16 % efter 6 måneder sammenlignet med baseline, og dette fald blev opretholdt ved efterfølgende besøg op til 24 måneder. I letrozol-armen var de samlede kolesterolniveauer relativt stabile over tid, hvilket gav en statistisk signifikant forskel til fordel for tamoxifen på hvert tidspunkt.

Forlænget adjuverende behandling (MA-17)

I et multicenter, dobbeltblindet, randomiseret, placebokontrolleret studie (MA-17) blev over 5.100 postmenopausale kvinder med receptor-positiv eller ukendt primær brystkræft, som havde afsluttet adjuverende behandling med tamoxifen (4,5 til 6 år), randomiseret til enten letrozol eller placebo i 5 år.

Det primære endepunkt var sygdomsfri overlevelse, defineret som intervallet mellem randomisering og den tidligste forekomst af lokalregionalt recidiv, fjernmetastase eller kontralateral brystkræft.

Den første planlagte interimsanalyse ved en medianopfølgning på ca. 28 måneder (25 % af patienterne blev fulgt i mindst 38 måneder) viste, at Letrozol signifikant reducerede risikoen for tilbagefald af brystkræft med 42 % sammenlignet med placebo (HR 0,58; 95 % CI 0,45, 0,76; P=0,00003). Fordelen til fordel for letrozol blev observeret uafhængigt af nodal status. Der var ingen signifikant forskel i den samlede overlevelse: (Letrozol 51 dødsfald; placebo 62; HR 0,82; 95 % CI 0,56, 1,19).

Følgelig blev undersøgelsen efter den første interimsanalyse afblindet og fortsatte på en åben måde, og patienter i placeboarmen fik mulighed for at skifte til Letrozol i op til 5 år. Over 60 % af de berettigede patienter (sygdomsfri ved afblinding) valgte at skifte til Letrozol. Den endelige analyse omfattede 1 551 kvinder, der skiftede fra placebo til letrozol i en median på 31 måneder (interval 12 til 106 måneder) efter afslutningen af den adjuvante behandling med tamoxifen. Medianvarigheden for Letrozol efter skiftet var 40 måneder. den endelige analyse, der blev udført ved en medianopfølgning på 62 måneder, bekræftede den signifikante reduktion i risikoen for tilbagefald af brystkræft med Letrozol.

I MA-17-understudiet af knogleundersøgelsen, hvor der samtidig blev givet calcium og D-vitamin, skete der større fald i BMD sammenlignet med baseline med Letrozol sammenlignet med placebo. Den eneste statistisk signifikante forskel opstod efter 2 år og var i total BMD i hoften (Letrozol medianfald på 3,8 % vs. placebo medianfald på 2,0 %).

I MA-17 lipidunderstudiet var der ingen signifikante forskelle mellem Letrozol og placebo i det samlede kolesteroltal eller i nogen lipidfraktion.

I det opdaterede delstudie om livskvalitet var der ingen signifikante forskelle mellem behandlingerne i den sammenfattende score for den fysiske komponent eller den sammenfattende score for den mentale komponent eller i nogen domænescore i SF-36-skalaen. I MENQOL-skalaen var der signifikant flere kvinder i letrozol-armen end i placeboarmen, der var mest generet (generelt i det første behandlingsår) af de symptomer, der stammer fra østrogenmangel – hedeture og vaginal tørhed. Det symptom, der generede flest patienter i begge behandlingsarme, var muskelsmerter, med en statistisk signifikant forskel til fordel for placebo.

Neoadjuverende behandling

Der blev gennemført et dobbeltblindet forsøg (P024) med 337 postmenopausale brystkræftpatienter, som tilfældigt blev tildelt enten letrozol 2,5 mg i 4 måneder eller tamoxifen i 4 måneder. Ved baseline havde alle patienterne tumorer i stadium T2-T4c, N0-2, M0, ER og/eller PgR-positive, og ingen af patienterne ville have kvalificeret sig til brystbevarende kirurgi. Baseret på klinisk vurdering var der 55 % objektive responser i letrozol-armen mod 36 % for tamoxifen-armen (P<0,001). Dette resultat blev konsekvent bekræftet ved ultralyd (Letrozol 35 % vs. tamoxifen 25 %, P=0,04) og mammografi (Letrozol 34 % vs. tamoxifen 16 %, P<0,001). I alt 45 % af patienterne i Letrozol-gruppen mod 35 % af patienterne i tamoxifen-gruppen (P=0,02) gennemgik brystbevarende behandling). I løbet af den 4 måneders præoperative behandlingsperiode havde 12 % af de patienter, der blev behandlet med letrozol, og 17 % af de patienter, der blev behandlet med tamoxifen, sygdomsprogression ved klinisk vurdering.

First-line behandling

Et kontrolleret dobbeltblindet forsøg blev gennemført, hvor man sammenlignede letrozol (letrozol) 2,5 mg med tamoxifen 20 mg som first-line behandling hos postmenopausale kvinder med fremskreden brystkræft. Hos 907 kvinder var letrozol overlegen tamoxifen med hensyn til tid til progression (primært endepunkt) og med hensyn til samlet objektivt respons, tid til behandlingssvigt og klinisk fordel.

Resultaterne er opsummeret i tabel 9:

Den tid til progression var signifikant længere, og responsraten signifikant højere for letrozol, uanset om der var givet adjuverende anti-østrogenbehandling eller ej. Tiden til progression var signifikant længere for letrozol uafhængigt af dominerende sygdomssted. Mediantiden til progression var 12,1 måneder for letrozol og 6,4 måneder for tamoxifen hos patienter med kun bløddelssygdom og mediantiden var 8,3 måneder for letrozol og 4,6 måneder for tamoxifen hos patienter med viscerale metastaser.

Studiedesignet gjorde det muligt for patienterne at krydse over ved progression til den anden behandling eller afbryde studiet. Ca. 50 % af patienterne krydsede over til den modsatte behandlingsarm, og crossover var stort set afsluttet efter 36 måneder. Mediantiden til crossover var 17 måneder (letrozol til tamoxifen) og 13 måneder (tamoxifen til letrozol).

Letrozol-behandling i første linje til behandling af avanceret brystkræft resulterede i en samlet medianoverlevelse på 34 måneder sammenlignet med 30 måneder for tamoxifen (logrank test P=0,53, ikke signifikant). Fraværet af en fordel for letrozol på den samlede overlevelse kunne forklares ved undersøgelsens crossover-design.

Second-line behandling

Der blev gennemført to velkontrollerede kliniske forsøg, hvor man sammenlignede to letrozol-doser (0,5 mg og 2.5 mg) med henholdsvis megestrolacetat og med aminoglutethimid hos postmenopausale kvinder med fremskreden brystkræft, der tidligere var behandlet med anti-østrogener.

Tiden til progression var ikke signifikant forskellig mellem letrozol 2,5 mg og megestrolacetat (P=0,07). Der blev observeret statistisk signifikante forskelle til fordel for letrozol 2,5 mg sammenlignet med megestrolacetat i den samlede objektive tumorresponsrate (24 % vs. 16 %, P = 0,04) og i tiden til behandlingssvigt (P = 0,04). Den samlede overlevelse var ikke signifikant forskellig mellem de 2 arme (P=0,2).

I den anden undersøgelse var responsraten ikke signifikant forskellig mellem letrozol 2,5 mg og aminoglutethimid (P=0,06). Letrozol 2,5 mg var statistisk overlegen i forhold til aminoglutethimid med hensyn til tid til progression (P=0,008), tid til behandlingssvigt (P=0,003) og samlet overlevelse (P=0,002).

Mandlig brystkræft

Anvendelse af letrozol hos mænd med brystkræft er ikke blevet undersøgt.